治疗脂肪组织积聚的组合物和方法技术

本公开涉及疾病或病症的治疗方法，所述疾病或病症与脂肪组织积聚有关，例如肥胖、代谢综合征、II型糖尿病等。施用包含针对抑胃肽的单克隆抗体的组合物。其导致重量增长率下降，并且显著降低脂质合成和积聚。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本申请要求于2013年12月17日提交的美国临时专利申请序列No.61/917,136；于2014年4月3日提交的美国临时专利申请序列No.61/974,660；于2014年6月3日提交的美国临时专利申请No.62/007,255；于2014年9月3日提交的美国临时专利申请No.62/045,189；于2014年11月3日提交的美国临时专利申请No.62/074,225；于2014年11月3日提交的美国临时专利申请No.62/074,227；以及于2014年11月3日提交的美国临时专利申请No.62/074,234的优先权。这些申请的公开内容通过引用完全并入本文。
技术介绍
在本文中，提交的序列表为于2014年12月17日创建的名称为“MHMS200014US01_ST25.txt”的ASCII文本文件，该文件大小为24,995字节。由此，在该文本文件中的材料在此全部引用并入本文。在各种示例性实施方案中，本公开一般而言涉及利用分子拮抗剂(如单克隆抗体(mAb))治疗组织中脂肪积聚(buildup)的方法，所述分子拮抗剂与葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)结合。脂肪组织积聚发生在几种不同的疾病或病症中，其可以使用此类拮抗剂/单克隆抗体来治疗。本专利技术还涉及通过施用此类拮抗剂/单克隆抗体，在不需要增加血清胰岛素的情况下，通过提高葡萄糖耐量从而治疗这些疾病或病症。肥胖症是这样一种医学病症，其中体内多余的脂肪积聚到对健康产生不利影响的程度。在美国，当人的体重指数(BMI)为30kg/m2以上时，则被视为出现肥胖症，该体重指数通过该人的重量除以该人身高的平方计算。肥胖可能由多种因素的组合所诱发，包括过量的热量摄入、不健康的饮食、缺乏体力活动、遗传、年龄以及睡眠不足。肥胖会增加各种疾病发生的可能性，所述疾病包括心脏疾病、2型糖尿病、阻塞性睡眠呼吸暂停、某些癌症和骨关节炎。当下面五种医学病症中的三种一起确诊时则可以诊断为代谢综合征：血压升高、腰部出现过多的体内脂肪、空腹血糖高、血清甘油三酯高和高密度胆固醇(HDL)水平低。代谢综合征也增加了一些疾病的患病风险，所述疾病包括2型糖尿病、冠状动脉心脏疾病、脂肪代谢障碍以及潜在的一些精神病。治疗包括生活方式的改变以及药物治疗。高脂血症是其中脂质和/或脂蛋白在血液中的水平异常升高的病症。原发性高脂血症通常是由于遗传原因，而继发性高脂血症由其他潜在因素，如糖尿病、某些药物的使用和嗜酒所诱发。高脂血症可划分为高胆固醇血症和高甘油三酯血症。在美国，一般而言，当总胆固醇水平高于240mg/dl时则被诊断为高胆固醇血症。在美国，通常而言，当甘油三酯水平高于500mg/dl时则被诊断为高甘油三酯血症。当身体的细胞不正确地响应胰岛素时，则会出现非胰岛素依赖性(II型)糖尿病，这是已知为一种耐受胰岛素的病症。其结果是，高血糖水平持续过长时间。主要原因是体重过重并且锻炼不足。长期并发症可包括心血管疾病、中风、肾衰竭和眼损伤。库欣综合征与长期暴露于异常高水平的激素皮质醇有关。皮质醇在肾上腺中产生，而且通常是由促肾上腺皮质激素诱导。然而，当肾上腺是异常响应于胃抑制肽(GIP)时，则会出现食物诱导的库欣综合征。脂肪肝(FLD)是出现在成人和儿童中的全球慢性健康问题。临床上将FLD分为两大类：非酒精性FLD(NAFLD)和酒精性FLD(AFLD)。NAFLD和AFLD的特征在于肝脏脂肪含量超过5％至10％，唯一的区别因素是疾病的潜在病因。然而，通常难以仅基于形态特征将两类FLD进行区分。一般而言，FLD出现在消耗过量酒精的人群中，具有代谢紊乱或影响脂肪酸代谢的遗传倾向的人群中，和/或肥胖的人群中。常见的共发病包括肥胖、2型(非胰岛素依赖型)糖尿病和高脂血症。FLD的核心病理包括肝性脂肪变性和会发展为肝硬化的脂肪肝炎。当肝脏中脂质的含量超过5重量％至10重量％时，发生脂肪变性，其表现为脂质囊泡的异常滞留以及脂肪酸氧化的抑制。脂肪变性被认为是可逆的，前提在于能够确认并解决该疾病的根本原因。如果脂肪变性持续下去，则可能发展成非酒精性脂肪性肝炎(NASH)或酒精性脂肪性肝炎(ASH)，这取决于疾病的严重性和诱因。与脂肪变性不同，NASH和ASH是不可逆的，仅可以被治疗。NASH和ASH的特征在于更多的脂肪积聚、混合小叶炎症、肝细胞气球样退化、糖原化的肝细胞核以及细胞周围纤维化。它们可发展为肝硬化，最终变成肝癌。对于FLD当前的疗法包括：(1)遵循合理的饮食和锻炼计划，(2)避免通过突然体重减轻或药物滥用而可能发生的肝损伤的恶化，(3)降低体重，(4)服用胰岛素增敏剂以降低胰岛素抵抗并控制血糖，(5)使用降血脂药物或用于改善肝脏疾病的药物，和(6)寻求肝移植。在临床环境中，食欲抑制剂通过产生恶心而在某种程度上发挥作用。因此，如果她/他愿意在减肥过程中感到不适，那么这样的人可以减肥。然而，特别要求患者遵循减肥方案的情况下，不希望出现这样的副作用。期望存在对于FLD和其他涉及脂肪积聚的疾病的其他疗法。
技术实现思路
本公开涉及结合胃抑制多肽(GIP)的单克隆抗体(mAb)以及使用这种mAb来治疗涉及组织中脂肪积聚的疾病的方法，GIP也被称为葡萄糖依赖性促胰岛素多肽，。本文在各种实施方案中公开的是治疗多种不同的疾病或病症的方法。这些疾病包括肥胖症、II型糖尿病、食物诱发的库欣综合征或代谢综合征。本文还公开了降低肝脏组织、网膜或皮下组织中脂肪积聚的方法。这些方法都包括向患者施用包含药学上有效量的抑胃肽(GIP)的分子拮抗剂的组合物。分子拮抗剂包括至少一个互补决定区(CDR)，其与选自由SEQ ID NO：20、SEQ ID NO：21、SEQ ID NO：22、SEQ ID NO：23、SEQ ID NO：24、SEQ ID NO：31、SEQ ID NO：32和SEQ ID NO：33构成的组中的氨基酸序列具有至少80％同一性。在具体的实施方案中，所述分子拮抗剂包括具有第一CDR和第二CDR的轻链可变域，各CDR与选自由SEQ ID NO：20、SEQ ID NO：21、SEQ ID NO：22、SEQ ID NO：23和SEQ ID NO：24构成的组中的氨基酸序列具有至少95％同一性。分子拮抗剂的第一CDR和第二CDR通过连接基团相互接合。该连接基团可以是氨基酸链。在其他实施方案中，所述分子拮抗剂包括轻链可变域，其具有与SEQ ID NO：20的氨基酸序列具有至少80％同一性的第一CDR、与SEQ ID NO：21的氨基酸序列具有至少80％同一性的第二CDR和与SEQ ID NO：22的氨基酸序列具有至少85％同一性的第三CDR。分子拮抗剂的第一CDR、第二CDR和第三CDR通过连接基团相互接合。该连接基团可以独立地为氨基酸链。在又一些实施方案中，所述分子拮抗剂包括轻链可变域，其与选自由SEQ ID NO：16、SEQ ID NO：17、SEQ ID NO：18和SEQ ID NO：19构成的组中的氨基酸序列具有至少80％同一性。在还一些实施方案中，所述分子拮抗剂包括重链可变域，其具有与SEQ ID NO：31的氨基酸序列具有至少80％同一性的第一CDR、与SEQ ID 本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种治疗肥胖的方法,包括：向患者施用包含药学上有效量的抑胃肽(GIP)的分子拮抗剂的组合物，其中所述分子拮抗剂包括轻链可变域和重链可变域；其中所述轻链可变域具有第一CDR，其与SEQ ID NO：20的氨基酸序列具有至少80％同一性；第二CDR，其与SEQ ID NO：21的氨基酸序列具有至少80％同一性；以及第三CDR，其与SEQ ID NO：22的氨基酸序列具有至少85％同一性；并且其中所述重链可变域具有第一CDR，其与SEQ ID NO：31的氨基酸序列具有至少80％同一性；第二CDR，其与SEQ ID NO：32的氨基酸序列具有至少80％同一性；以及第三CDR，其与SEQ ID NO：33的氨基酸序列具有至少80％同一性。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.12.17 US 61/917,136;2014.04.03 US 61/974,660;1.一种治疗肥胖的方法,包括：向患者施用包含药学上有效量的抑胃肽(GIP)的分子拮抗剂的组合物，其中所述分子拮抗剂包括轻链可变域和重链可变域；其中所述轻链可变域具有第一CDR，其与SEQ ID NO：20的氨基酸序列具有至少80％同一性；第二CDR，其与SEQ ID NO：21的氨基酸序列具有至少80％同一性；以及第三CDR，其与SEQ ID NO：22的氨基酸序列具有至少85％同一性；并且其中所述重链可变域具有第一CDR，其与SEQ ID NO：31的氨基酸序列具有至少80％同一性；第二CDR，其与SEQ ID NO：32的氨基酸序列具有至少80％同一性；以及第三CDR，其与SEQ ID NO：33的氨基酸序列具有至少80％同一性。2.根据权利要求1所述的方法，其中所述轻链可变域的第一CDR、第二CDR和第三CDR通过连接基团相互接合。3.根据权利要求2所述的方法，其中所述连接基团独立地为氨基酸链。4.根据权利要求1所述的方法，其中所述重链可变域的所述第一CDR、所述第二CDR和所述第三CDR通过连接基团相互接合。5.根据权利要求4所述的方法，其中所述连接基团独立地为氨基酸链。6.根据权利要求1所述的方法，其中所述分子拮抗剂是单链可变片段(scFv)、F(ab’)2片段、Fab或Fab'片段、双价抗体、三价抗体、四价抗体或单克隆抗体。7.根据权利要求1所述的方法，所述分子拮抗剂是具有轻链可变域和重链可变域的单克隆抗体，所述轻链可变域与SEQ ID NO：18具有至少80％同一性，并且所述重链可变域与选自由SEQ ID NO：28、SEQ ID NO：29和SEQ ID NO：30构成的组中的氨基酸序列具有至少80％同一性。8.根据权利要求1所述的方法，所述分子拮抗剂是具有轻链可变域和重链可变域的完整单克隆抗体，所述轻链可变域与SEQ ID NO：18具有至少90％同一性，并且所述重链可变域与SEQ ID NO：29具有至少90％同一性。9.一种治疗肥胖的方法，包括：向患者施用包含药学上有效量的抑胃肽(GIP)的分子拮抗剂的组合物，其中所述分子拮抗剂包括至少一个互补决定区(CDR)，该互补决定区与选自由SEQ ID NO：20、SEQ ID NO：21、SEQ ID NO：22、SEQ ID NO：23、SEQ ID NO：24、SEQ ID NO：31、SEQ ID NO：32和SEQ ID NO：33构成的组中的氨基酸序列具有至少80％同一性。10.一种治疗II型糖尿病的方法，包括：向患者施用包含药学上有效量的抑胃肽(GIP)的分子拮抗剂的组合物，其中所述分子拮抗剂包括至少一个互补决定区(CDR)，该互补决定区与选自由SEQ ID NO：20、SEQ ID NO：21、SEQ ID NO：22、SEQ ID NO：23、SEQ ID NO：24、SEQ ID NO：31、SEQ ID NO：32和SEQ ID NO：33构成的组中的氨基酸序列具有至少80％同一性。11.一种治疗食物诱导的库欣综合征的方法，包括：向患者施用包含药学上有效量的抑胃肽(GIP)的分子拮抗剂的组合物，其中所述分子拮抗剂包括至少一个互补决定区(CDR)，该互补决定区与选自由SEQ ID NO：20、SEQ ID NO：21、SEQ ID NO：22、SEQ ID NO：23、SEQ ID NO：24、SEQ ID NO：31、SEQ ID NO：32和SEQ ID NO：33构成的组中的氨基酸序列具有至少80％同一性。12.一种治疗代谢综合征的方法，包括：向患者施用包含药学上有效量的抑胃肽(GIP)的分子拮抗剂的组合物，其中所述分子拮抗剂包括至少一个互补决定区(CDR)，该互补决定区与选自由SEQ ID NO：20、SEQ ID NO：21、SEQ ID NO：22、SEQ ID NO：23、SEQ ID NO：24、SEQ ID NO：31、SEQ ID NO：32和SEQ ID NO：33构成的组中的氨基酸序列具有至少80％同一性。13.一种减少肝脏中脂肪组织积聚的方法，包括：向患者施用包含药学上有效量的抑胃肽(GIP)的分子拮抗剂的组合物，其中所述分子拮抗剂包括至少一个互补决定区(CDR)，该互补决定区与选自由SEQ ID NO：20、SEQ ID NO：21、SEQ ID NO：22、SEQ ID NO：23、SEQ ID NO：24、SEQ ID NO：31、SEQ ID NO：32和SEQ ID NO：33构成的组中的氨基酸序列具有至少80％同一性。14.一种减少网膜中脂肪组织积聚的方法，包括：向患者施用包含药学上有效量的抑胃肽(GIP)的分子拮抗剂的组合物，其中所述分子拮抗剂包括至少一个互补决定区(CDR)，该互补决定区与选自由SEQ ID NO：20、SEQ ID NO：21、SEQ ID NO：22、SEQ ID NO：23、SEQ ID NO：24、SEQ ID NO：31、SEQ ID NO：32和SEQ ID NO：33构成的组中的氨基酸序列具有至少80％同一性。15.一种减少皮下脂肪组织积聚的方法，包括：向患者施用包含药学上有效量的抑胃肽(GIP)的分子拮抗剂的组合物，其中所述分子拮抗剂包括至少一个互补决定区(CDR)，该互补决定区与选自由SEQ ID NO：20、SEQ ID NO：21、SEQ ID NO：22、SEQ ID NO：23、SEQ ID NO：24、SEQ ID NO：31、SEQ ID NO：32和SEQ ID NO：33构成的组中的氨基酸序列具有至少80％同一性。16.根据权利要求9至15中任一项所述的方法，其中所述分子拮抗剂包括具有第一CDR和第二CDR的轻链可变域，各CDR与选自由SEQ ID NO：20、SEQ ID NO：21、SEQ ID NO：22、SEQ ID NO：23和SEQ ID NO：24构成的组中的氨基酸序列具有至少95％同一性。17.根据权利要求16所述的方法，其中所述分子拮抗剂的第一CDR和第二CDR通过连接基团相互接合。18.根据权利要求17所述的方法，其中所述连接基团是氨基酸链。19.根据权利要求9至15中任一项所述的方法，其中所述分子拮抗剂包括轻链可变域，该轻链可变域具有与SEQ ID NO：20的氨基酸序列具有至少80％同一性的第一CDR、与SEQ ID NO：21的氨基酸序列具有至少80％同一性的第二CDR和与SEQ ID NO：22的氨基酸序列具有至少85％同一性的第三CDR。20.根据权利要求19所述的方法，其中所述分子拮抗剂的所述第一CDR、所述第二CDR和所述第三CDR通过连接基团相互接合。21.根据权利要求20所述的方法，其中所述连接基团独立地为氨基酸链。22.根据权利要求9至15中任一项所述的方法，其中所述分子拮抗剂包括轻链可变域，该轻链可变域与选自由SEQ ID NO：16、SEQ ID NO：17、SEQ ID NO：18和SEQ ID NO：19构成的组中的氨基酸序列具有至少80％同一性。23.根据权利要求9至15中任一项所述的方法，其中所述分子拮抗剂包括重链可变域，该重链可变域具有与SEQ ID NO：31的氨基酸序列具有至少80％同一性的第一CDR、与SEQ ID NO：32的氨基酸序列具有至少80％同一性的第二CDR和与SEQ ID NO：33的氨基酸序列具有至少80％同一性的第三CDR。24.根据权利要求9至15中任一项所述的方法，其中所述分子拮抗剂包括重链可变域，该重链可变域与选自由SEQ ID NO：27、SEQ ID NO：28、SEQ ID NO：29和SEQ ID NO：30构成的组中的氨基酸序列具有至少80％同一性。25.根据权利要求9至15中任一项所述的方法，其中所述分子拮抗剂包括轻链可变域和重链可变域；其中所述轻链可变域包括第一CDR和第二CDR，各CDR与选自由SEQ ID NO：20、SEQ ID NO：21、SEQ ID NO：22、SEQ ID NO：23和SEQ ID NO：24构成的组中的氨基酸序列具有至少95％同一性；并且其中所述重链可变域包括与...

【专利技术属性】
技术研发人员：M·迈克尔·沃尔芬，迈克尔·O·博伊兰，
申请(专利权)人：MHS克尔创新有限责任公司，
类型：发明
国别省市：美国;US