抑制BTK和/或JAK3激酶活性的化合物制造技术

本发明专利技术涉及抑制BTK(布鲁顿酪氨酸激酶)和/或JAK3(Janus酪氨酸激酶3)激酶活性的化合物、其药物组合物、其在制药中的用途、使用其抑制BTK和/或JAK3活性的方法以及使用其治疗和/或预防哺乳动物(尤其是人)中BTK和/或JAK3介导的疾病或病症的方法。所述化合物具有结构式I：

【技术实现步骤摘要】
本申请是申请日为2014年9月18日、申请号为201410478741.0、专利技术名称为“抑制BTK和/或JAK3激酶活性的化合物”的申请的分案申请。
本专利技术涉及抑制BTK(布鲁顿酪氨酸激酶)和/或JAK3(Janus酪氨酸激酶3)激酶活性的化合物、其药物组合物、其在制药中的用途、使用其抑制BTK和/或JAK3活性的方法以及使用其治疗和/或预防哺乳动物(尤其是人)中BTK和/或JAK3介导的疾病或病症的方法。
技术介绍
蛋白质激酶是组成人类酶的最大家族之一，迄今为止在人体中已鉴定出超过500种。他们通过向蛋白质转移磷酸基团来调节特定蛋白质的活性，从而调节复杂的信号传导通路。异常的蛋白质激酶活性与癌症，自身免疫性疾病等多种疾病相关。鉴于蛋白质激酶在信号传导通路中的关键作用以及激酶活性与多种疾病的相关性，激酶抑制剂已经成为了小分子化学药物研发的热门方向。BTK(布鲁顿酪氨酸激酶)是属于TEC家族的非受体酪氨酸激酶，是B细胞受体(BCR)信号传导过程中的重要介质。BTK是早期B细胞发育以及成熟B细胞活化，信号转导和存活的重要调节剂，因此BTK抑制剂可以用于治疗B细胞异常活化相关的疾病，例如自身免疫性疾病，包括类风湿性关节炎和系统性红斑狼疮等。BTK抑制剂治疗自身免疫性疾病的效果在临床前动物模型上得到了初步的验证(Honigberg,L.A et al,Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America,2010,107,13075-13080)。除了B细胞以外，实验证据表明BTK在单核细胞、巨噬细胞、中性粒细胞和肥大细胞的信号通路中也有作用。BTK抑制剂可以抑制单核细胞以及巨噬细胞由FcγR介导的细胞因子释放，这些细胞因子包括TNFa，IL-1β和IL-6，也可以抑制由FcεR介导的肥大细胞脱颗粒(Chang B.Y et al,Arthritis Research&Therapy,2011,13,R115)。B细胞受体(BCR)介导的信号通路对多种淋巴瘤的存活起重要作用。作为BCR通路中的关键激酶，BTK也可以作为淋巴瘤的治疗靶点。临床实验表明，BTK抑制剂治疗慢性淋巴细胞性白血病(CLL)有显著的疗效。BTK抑制剂对其它淋巴瘤例如弥散性大B细胞淋巴瘤和套细胞淋巴瘤等也有明显的效果(Buggy,J.J et al,International Reviews of Immunology,2012,31,119-132)。Janus激酶家族是调节淋巴造血系统中细胞功能的重要酪氨酸激酶。其包含4个已知成员，分别是JAK1、JAK2、JAK3和TYK2，其中JAK3(Janus酪氨酸激酶3)主要在淋巴细胞和自然杀伤性细胞中表达。JAK3与IL-2，IL-4，IL-7，IL-9，IL-15和IL-21受体的共同亚单位γc链连接(Ghoreschi K et al,Immunological Reviews,2009,228,273-87)。这些细胞因子通过JAK3的介导，对淋巴细胞的增殖、分化及其功能起重要的作用。JAK3激酶的功能缺失将导致人类和小鼠的免疫缺陷。基于JAK3激酶在免疫系统中的重要作用，JAK3激酶是一个非常有吸引力的靶点用于治疗免疫相关的病症，例如类风湿性关节炎等自身免疫性疾病或者器官移植病人的同种异体移植物排异。选择性的JAK3抑制剂在类风湿性关节炎的临床实验中表现出了显著的疗效。除了BTK抑制剂和JAK3抑制剂各自单独的应用，同时抑制BTK通路和JAK3通路有可能在临床应用上表现出协同的疗效。例如，Cetkovic-Cvrlje M等通过实验表明，联合应用BTK抑制剂和JAK3抑制剂可以更有效地提高移植物抗宿主病(GVHD)动物模型的存活率(Cetkovic-Cvrlje,M et al,British Journal of Haematology,2004,126,821-827)。因而有必要开发具有良好的活性、可以口服、并在体内表现出有利于治疗应用的药代动力学性质、同时具有足够低的毒副作用的针对BTK和/或JAK3通路的新型化合物。
技术实现思路
根据本专利技术的一个方面，本专利技术提供了一种化合物或其立体异构体、互变异构体、溶剂化物或其药学上可接受的盐，该化合物具有结构式I(在下文中有时也被称为式I化合物)：其中：R选自被-NR2W取代的C3-8环烷基；4-10元饱和的氮杂环基，其中该氮杂环基环上仅含一个氮原子，且该氮原子被W取代；或被4-10元饱和的氮杂环基取代的C1-4烷基，其中该氮杂环基环上仅含一个氮原子，且该氮原子被W取代；W选自V选自C或N；X选自于O、S或NR4；Y选自于CH、O或S；Z选自CH、O、S或NR5；R1为C6-12芳基或5-12元杂芳基，其任选地被一个或多个R6取代；R2选自于氢或C1-8脂烃基；R3a、R3b和R3c独立地选自于氢、卤素或二(C1-8脂烃基)氨基甲基；R4选自于氢或C1-8脂烃基；R5选自于氢或C1-8脂烃基；每个R6独立地选自卤素、硝基、氰基、杂环基、C6-12芳基、5-12元杂芳基、C1-8脂烃基、C1-8卤代脂烃基、杂环基C1-8脂烃基、羟基C1-8脂烃基、C1-8脂烃基氧基C1-8脂烃基、C1-8脂烃基羰基氧基C1-8脂烃基、氨基C1-8脂烃基、羧基C1-8脂烃基、C1-8脂烃基氨基C1-8脂烃基、二(C1-8脂烃基)氨基C1-8脂烃基、C1-8脂烃基酰基氨基C1-8脂烃基、C1-8脂烃基羰基C1-8脂烃基、C1-8脂烃基氧基羰基C1-8脂烃基、氨基酰基C1-8脂烃基、C1-8脂烃基氨基酰基C1-8脂烃基、二(C1-8脂烃基)氨基酰基C1-8脂烃基、C1-8脂烃基磺酰基C1-8脂烃基、C1-8脂烃基亚磺酰基C1-8脂烃基、C1-8脂烃基磺酰基氨基、C1-8脂烃基磺酰基氨基C1-8脂烃基、氨基磺酰基C1-8脂烃基、C1-8脂烃基氨基磺酰基C1-8脂烃基、二(C1-8脂烃基)氨基磺酰基C1-8脂烃基、二(C1-8脂烃基)膦酰基C1-8脂烃基、羟基、C1-8脂烃基氧基、杂环基氧基、杂环基C1-8脂烃基氧基、羟基C1-8脂烃基氧基、C1-8脂烃基氧基C1-8脂烃基氧基、氨基C1-8脂烃基氧基、C1-8脂烃基氨基C1-8脂烃基氧基、二(C1-8脂烃基)氨基C1-8脂烃基氧基、C1-8脂烃基酰基氨基C1-8脂烃基氧基、C1-8脂烃基羰基C1-8脂烃基氧基、氨基酰基C1-8脂烃基氧基、C1-8脂烃基氨基酰基C1-8脂烃基氧基、二(C1-8脂烃基)氨基酰基C1-8脂烃基氧基、氨基、C1-8脂烃基氨基、二(C1-8脂烃基)氨基、杂环基氨基、杂环基C1-8脂烃基氨基、羟基C1-8脂烃基氨基、C1-8脂烃基氧基C1-8脂烃基氨基、氨基C1-8脂烃基氨基、C1-8脂烃基氨基C1-8脂烃基氨基、二(C1-8脂烃基)氨基C1-8脂烃基氨基、C1-8脂烃基酰基氨基C1-8脂烃基氨基、C1-8脂烃基羰基C1-8脂烃基氨基、氨基酰基C1-8脂烃基氨基、C1-8脂烃基氨基酰基C1-8脂烃基氨基、二(C1-8脂烃基)氨基酰基C1-8脂烃基氨基、C1本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种化合物或其立体异构体、互变异构体、溶剂化物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物具有结构式Ic：其中：W选自X选自于NR4、O或S；l选自于0、1、2、3或4；其中当l是0时，为m选自于0、1、2、3或4；其中当m是0时，为n选自于0、1、2或3；其中当n是0时，为R1选自于C6‑12芳基或5‑12元杂芳基，其任选地被一个或多个R6取代；R3a、R3b和R3c独立地选自于氢、卤素或二(C1‑8脂烃基)氨基甲基；R4选自于氢或C1‑8脂烃基；每个R6独立地选自卤素、硝基、氰基、杂环基、C6‑12芳基、5‑12元杂芳基、C1‑8脂烃基、C1‑8卤代脂烃基、杂环基C1‑8脂烃基、羟基C1‑8脂烃基、C1‑8脂烃基氧基C1‑8脂烃基、C1‑8脂烃基羰基氧基C1‑8脂烃基、氨基C1‑8脂烃基、C1‑8脂烃基氨基C1‑8脂烃基、二(C1‑8脂烃基)氨基C1‑8脂烃基、C1‑8脂烃基酰基氨基C1‑8脂烃基、C1‑8脂烃基羰基C1‑8脂烃基、C1‑8脂烃基氧基羰基C1‑8脂烃基、氨基酰基C1‑8脂烃基、C1‑8脂烃基氨基酰基C1‑8脂烃基、二(C1‑8脂烃基)氨基酰基C1‑8脂烃基、C1‑8脂烃基磺酰基C1‑8脂烃基、C1‑8脂烃基亚磺酰基C1‑8脂烃基、C1‑8脂烃基磺酰基氨基、C1‑8脂烃基磺酰基氨基C1‑8脂烃基、氨基磺酰基C1‑8脂烃基、C1‑8脂烃基氨基磺酰基C1‑8脂烃基、二(C1‑8脂烃基)氨基磺酰基C1‑8脂烃基、二(C1‑8脂烃基)膦酰基C1‑8脂烃基、羟基、C1‑8脂烃基氧基、杂环基氧基、杂环基C1‑8脂烃基氧基、羟基C1‑8脂烃基氧基、C1‑8脂烃基氧基C1‑8脂烃基氧基、氨基C1‑8脂烃基氧基、C1‑8脂烃基氨基C1‑8脂烃基氧基、二(C1‑8脂烃基)氨基C1‑8脂烃基氧基、C1‑8脂烃基酰基氨基C1‑8脂烃基氧基、C1‑8脂烃基羰基C1‑8脂烃基氧基、氨基酰基C1‑8脂烃基氧基、C1‑8脂烃基氨基酰基C1‑8脂烃基氧基、二(C1‑8脂烃基)氨基酰基C1‑8脂烃基氧基、氨基、C1‑8脂烃基氨基、二(C1‑8脂烃基)氨基、杂环基氨基、杂环基C1‑8脂烃基氨基、羟基C1‑8脂烃基氨基、C1‑8脂烃基氧基C1‑8脂烃基氨基、氨基C1‑8脂烃基氨基、C1‑8脂烃基氨基C1‑8脂烃基氨基、二(C1‑8脂烃基)氨基C1‑8脂烃基氨基、C1‑8脂烃基酰基氨基C1‑8脂烃基氨基、C1‑8脂烃基羰基C1‑8脂烃基氨基、氨基酰基C1‑8脂烃基氨基、C1‑8脂烃基氨基酰基C1‑8脂烃基氨基、二(C1‑8脂烃基)氨基酰基C1‑8脂烃基氨基、C1‑8脂烃基酰基氨基、杂环基C1‑8脂烃基酰基氨基、杂环基酰基氨基、羟基C1‑8脂烃基酰基氨基、C1‑8脂烃基氧基C1‑8脂烃基酰基氨基、氨基C1‑8脂烃基酰基氨基、C1‑8脂烃基氨基C1‑8脂烃基酰基氨基、二(C1‑8脂烃基)氨基C1‑8脂烃基酰基氨基、C1‑8脂烃基羰基、杂环基羰基、杂环基C1‑8脂烃基羰基、C1‑8脂烃基氧基羰基、杂环基C1‑8脂烃基氧基羰基、二(C1‑8脂烃基)氨基C1‑8脂烃基氧基羰基、氨基酰基、C1‑8脂烃基氨基酰基、二(C1‑8脂烃基)氨基酰基、杂环基C1‑8脂烃基氨基酰基、杂环基氨基酰基、羟基C1‑8脂烃基氨基酰基、C1‑8脂烃基氧基C1‑8脂烃基氨基酰基、氨基C1‑8脂烃基氨基酰基、C1‑8脂烃基氨基C1‑8脂烃基氨基酰基、二(C1‑8脂烃基)氨基C1‑8脂烃基氨基酰基、C1‑8脂烃基巯基、杂环基巯基、杂环基C1‑8脂烃基巯基、C1‑8脂烃基磺酰基、C1‑8脂烃基亚磺酰基、杂环基磺酰基、杂环基亚磺酰基、杂环基C1‑8脂烃基磺酰基、杂环基C1‑8脂烃基亚磺酰基、氨基磺酰基、C1‑8脂烃基氨基磺酰基、二(C1‑8脂烃基)氨基磺酰基、杂环基C1‑8脂烃基氨基磺酰基、杂环基氨基磺酰基、二(C1‑8脂烃基)氨基C1‑8脂烃基氨基磺酰基、氨基亚磺酰基、C1‑8脂烃基氨基亚磺酰基、二(C1‑8脂烃基)氨基亚磺酰基、杂环基C1‑8脂烃基氨基亚磺酰基、杂环基氨基亚磺酰基、二(C1‑8脂烃基)膦酰基，其中：杂环基，作为独立的基团或其它基团的一部分，表示含有一个或多个选自N、O、S的杂原子的饱和或部分不饱和的3‑12元杂环基团，每个杂环基任选独立地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1‑8脂烃基、羟基C1‑8脂烃基、C1‑8脂烃基氧基C1‑8脂烃基、氨基C1‑8脂烃基、C1‑8脂烃基氨基C1‑8脂烃基、二(C1‑8脂烃基)氨基C1‑8脂烃基、杂环基C1‑8脂烃基、杂环基、5‑12元杂芳基、羟基、C1‑8脂烃基氧基、氨基、C1‑8脂烃基氨基、二(C1‑8脂烃基)氨基、C1‑8脂烃基羰基、杂环基羰基、杂环基C1‑8脂烃基羰基、羟基C1‑8脂烃基羰基、C1‑8脂烃基氧基C1‑8脂烃基羰基、二...

【技术特征摘要】
2013.09.18 CN 2013104298443;2013.09.18 CN 201310431.一种化合物或其立体异构体、互变异构体、溶剂化物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物具有结构式Ic：其中：W选自X选自于NR4、O或S；l选自于0、1、2、3或4；其中当l是0时，为m选自于0、1、2、3或4；其中当m是0时，为n选自于0、1、2或3；其中当n是0时，为R1选自于C6-12芳基或5-12元杂芳基，其任选地被一个或多个R6取代；R3a、R3b和R3c独立地选自于氢、卤素或二(C1-8脂烃基)氨基甲基；R4选自于氢或C1-8脂烃基；每个R6独立地选自卤素、硝基、氰基、杂环基、C6-12芳基、5-12元杂芳基、C1-8脂烃基、C1-8卤代脂烃基、杂环基C1-8脂烃基、羟基C1-8脂烃基、C1-8脂烃基氧基C1-8脂烃基、C1-8脂烃基羰基氧基C1-8脂烃基、氨基C1-8脂烃基、C1-8脂烃基氨基C1-8脂烃基、二(C1-8脂烃基)氨基C1-8脂烃基、C1-8脂烃基酰基氨基C1-8脂烃基、C1-8脂烃基羰基C1-8脂烃基、C1-8脂烃基氧基羰基C1-8脂烃基、氨基酰基C1-8脂烃基、C1-8脂烃基氨基酰基C1-8脂烃基、二(C1-8脂烃基)氨基酰基C1-8脂烃基、C1-8脂烃基磺酰基C1-8脂烃基、C1-8脂烃基亚磺酰基C1-8脂烃基、C1-8脂烃基磺酰基氨基、C1-8脂烃基磺酰基氨基C1-8脂烃基、氨基磺酰基C1-8脂烃基、C1-8脂烃基氨基磺酰基C1-8脂烃基、二(C1-8脂烃基)氨基磺酰基C1-8脂烃基、二(C1-8脂烃基)膦酰基C1-8脂烃基、羟基、C1-8脂烃基氧基、杂环基氧基、杂环基C1-8脂烃基氧基、羟基C1-8脂烃基氧基、C1-8脂烃基氧基C1-8脂烃基氧基、氨基C1-8脂烃基氧基、C1-8脂烃基氨基C1-8脂烃基氧基、二(C1-8脂烃基)氨基C1-8脂烃基氧基、C1-8脂烃基酰基氨基C1-8脂烃基氧基、C1-8脂烃基羰基C1-8脂烃基氧基、氨基酰基C1-8脂烃基氧基、C1-8脂烃基氨基酰基C1-8脂烃基氧基、二(C1-8脂烃基)氨基酰基C1-8脂烃基氧基、氨基、C1-8脂烃基氨基、二(C1-8脂烃基)氨基、杂环基氨基、杂环基C1-8脂烃基氨基、羟基C1-8脂烃基氨基、C1-8脂烃基氧基C1-8脂烃基氨基、氨基C1-8脂烃基氨基、C1-8脂烃基氨基C1-8脂烃基氨基、二(C1-8脂烃基)氨基C1-8脂烃基氨基、C1-8脂烃基酰基氨基C1-8脂烃基氨基、C1-8脂烃基羰基C1-8脂烃基氨基、氨基酰基C1-8脂烃基氨基、C1-8脂烃基氨基酰基C1-8脂烃基氨基、二(C1-8脂烃基)氨基酰基C1-8脂烃基氨基、C1-8脂烃基酰基氨基、杂环基C1-8脂烃基酰基氨基、杂环基酰基氨基、羟基C1-8脂烃基酰基氨基、C1-8脂烃基氧基C1-8脂烃基酰基氨基、氨基C1-8脂烃基酰基氨基、C1-8脂烃基氨基C1-8脂烃基酰基氨基、二(C1-8脂烃基)氨基C1-8脂烃基酰基氨基、C1-8脂烃基羰基、杂环基羰基、杂环基C1-8脂烃基羰基、C1-8脂烃基氧基羰基、杂环基C1-8脂烃基氧基羰基、二(C1-8脂烃基)氨基C1-8脂烃基氧基羰基、氨基酰基、C1-8脂烃基氨基酰基、二(C1-8脂烃基)氨基酰基、杂环基C1-8脂烃基氨基酰基、杂环基氨基酰基、羟基C1-8脂烃基氨基酰基、C1-8脂烃基氧基C1-8脂烃基氨基酰基、氨基C1-8脂烃基氨基酰基、C1-8脂烃基氨基C1-8脂烃基氨基酰基、二(C1-8脂烃基)氨基C1-8脂烃基氨基酰基、C1-8脂烃基巯基、杂环基巯基、杂环基C1-8脂烃基巯基、C1-8脂烃基磺酰基、C1-8脂烃基亚磺酰基、杂环基磺酰基、杂环基亚磺酰基、杂环基C1-8脂烃基磺酰基、杂环基C1-8脂烃基亚磺酰基、氨基磺酰基、C1-8脂烃基氨基磺酰基、二(C1-8脂烃基)氨基磺酰基、杂环基C1-8脂烃基氨基磺酰基、杂环基氨基磺酰基、二(C1-8脂烃基)氨基C1-8脂烃基氨基磺酰基、氨基亚磺酰基、C1-8脂烃基氨基亚磺酰基、二(C1-8脂烃基)氨基亚磺酰基、杂环基C1-8脂烃基氨基亚磺酰基、杂环基氨基亚磺酰基、二(C1-8脂烃基)膦酰基，其中：杂环基，作为独立的基团或其它基团的一部分，表示含有一个或多个选自N、O、S的杂原子的饱和或部分不饱和的3-12元杂环基团，每个杂环基任选独立地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-8脂烃基、羟基C1-8脂烃基、C1-8脂烃基氧基C1-8脂烃基、氨基C1-8脂烃基、C1-8脂烃基氨基C1-8脂烃基、二(C1-8脂烃基)氨基C1-8脂烃基、杂环基C1-8脂烃基、杂环基、5-12元杂芳基、羟基、C1-8脂烃基氧基、氨基、C1-8脂烃基氨基、二(C1-8脂烃基)氨基、C1-8脂烃基羰基、杂环基羰基、杂环基C1-8脂烃基羰基、羟基C1-8脂烃基羰基、C1-8脂烃基氧基C1-8脂烃基羰基、二(C1-8脂烃基)氨基C1-8脂烃基羰基、C1-8脂烃基氧基羰基、氨基酰基、C1-8脂烃基氨基酰基、二(C1-8脂烃基)氨基酰基、C1-8脂烃基磺酰基、C1-8脂烃基亚磺酰基、杂环基磺酰基、杂环基亚磺酰基、杂环基C1-8脂烃基磺酰基、杂环基C1-8脂烃基亚...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘金明，车美英，李功，李占梅，邱红娟，金孟燮，
申请(专利权)人：北京韩美药品有限公司，
类型：发明
国别省市：北京;11