本发明专利技术涉及新的甲酰胺化合物和它们作为药物的用途。该甲酰胺化合物是需钙蛋白酶(钙依赖性半胱氨酸蛋白酶)的抑制剂。本发明专利技术因此还涉及这些甲酰胺化合物用于治疗与需钙蛋白酶活性升高相关的病症的用途，和涉及通过给予有效量的至少一种这些甲酰胺化合物来治疗和/或预防性治疗的方法。该甲酰胺化合物是通式I的化合物∶其中W-R2选自式并且R1、R2、R3a、R3b、Y1、Y2、Y3、Y4、X、Q、m、k、Rw和Rw*具有权利要求中提到的含义，其互变异构体和其药学合适的盐。这些化合物当中，优选其中Y1、Y2、Y3和Y4是CRy或变量Y1至Y4中的一或两个是氮原子、其余变量是CRy的那些化合物，其中基团Ry可以相同或不同，并且具有权利要求中提到的含义。
【技术实现步骤摘要】
本申请是申请号为201080008286.8(国际申请日为2010年2月19日)、专利技术名称为“甲酰胺化合物和它们作为需钙蛋白酶抑制剂的用途”的进入国家阶段的PCT申请的分案申请。本专利技术涉及新的甲酰胺化合物和它们用于制备药物的用途。该甲酰胺化合物是需钙蛋白酶(钙依赖性半胱氨酸蛋白酶)的抑制剂。本专利技术因此还涉及这些甲酰胺化合物治疗与需钙蛋白酶活性升高相关的病症的用途。专利技术背景需钙蛋白酶是胞内蛋白水解酶，其得自于半胱氨酸蛋白酶组，并且存在于许多细胞中。需钙蛋白酶是通过钙浓度升高而活化的，在需钙蛋白酶I或μ-需钙蛋白酶(其是通过钙离子的μ-摩尔浓度活化的)和需钙蛋白酶II或m-需钙蛋白酶(其是通过钙离子的m-摩尔浓度活化的)之间具有区别。目前，还假定了其它需钙蛋白酶同功酶(M.E.Saez等人Drug Discovery Today 2006,11(19/20),pp.917-923；K.Suzuki等人Biol.Chem.Hoppe-Seyler,1995,376(9),pp.523-9)。需钙蛋白酶在各种生理学过程中起重要作用。这些过程包括：各种调节蛋白的裂解，例如蛋白激酶C、细胞骨架蛋白(例如MAP 2和血影蛋白)和肌肉蛋白，类风湿性关节炎中的蛋白质降解，血小板活化中的蛋白，神经肽代谢，有丝分裂中的蛋白，等等，它们列于下列中∶M.J.Barrett等人Life Sci.1991,48,pp.1659-69；K.Wang等人Trends inPharmacol.Sci.1994,15,pp.412-419。已经在各种疾病生理过程中测定到需钙蛋白酶水平升高，例如∶心脏缺血(例如心肌梗塞)，肾、肺、肝或中枢神经系统疾病(例如中风)，炎症，肌原纤维营养不良，眼睛的白内障，糖尿病，HIV病症，中枢神经系统损伤(例如脑外伤)，阿尔茨海默疾病，亨廷顿氏病，帕金森疾病，多发性硬化等等.(参见K.K.Wang，上面)和传染病，例如疟疾(IM Medana等人Neuropath andAppl.Neurobiol.2007,33,pp.179-192)。人们假定在这些疾病与胞内钙水平的通常或持续升高之间有联系。这导致钙依赖性过程变得过活化，并且不再受到正常生理控制。需钙蛋白酶的相应的过活化还可以引发疾病生理过程。为此，假定需钙蛋白酶的抑制剂可以对治疗这些疾病有用处。这种假定被各种研究所证实。由此，Seung-Chyul Hong等人Stroke 1994,25(3),pp.663-669和R.T.Bartus等人Neurological Res.1995,17,pp.249-258，已经证明需钙蛋白酶抑制剂在急性神经变性损伤或缺血(例如脑中风之后出现的)中具有神经保护效果。K.E.Saatman等人Proc.Natl.Acad.Sci.USA,1996,93,pp.3428-3433描述了下述实验性脑外伤，需钙蛋白酶抑制剂还可以提高记忆性能缺陷和神经运动削弱的恢复。C.L.Edelstein等人Proc.Natl.Acad.Sci.USA,1995,92,pp.7662-6，发现需钙蛋白酶抑制剂对低氧损伤的肾具有保护作用。Yoshida,Ken Ischi等人Jap.Circ.J.1995,59(1),pp.40-48指出，在由于缺血或再灌注所产生的心脏损伤之后，需钙蛋白酶抑制剂具有良好的效果。在X.Li等人，(Mol.Biochem.Parasitol.2007，155(1)，pp 26-32)所示的疟疾发病原理的小鼠模型中，需钙蛋白酶抑制剂BDA-410延迟疟疾感染的进展。更近的研究已经表明，在需钙蛋白酶抑制蛋白转基因动物中，需钙蛋白酶的天然抑制剂的表达可以在实验性肾小球肾炎中(由J.Peltier等人，(J.Am.Soc.Nephrol.2006，17，pp.3415-3423)证明)、在血管紧张素II-诱导的高血压症的心血管重新塑造中、在慢通道先天性无力综合征的突触传递削弱中(由J.S.Groshong等人，(J.Clin.Invest.2007，117(10)，pp2903-2912)证明)、在通过线粒体途径的兴奋毒素DNA断裂中(由J.Takano等人，(J.Biol.Chem.2005，280(16)，pp.16175-16184)证明)和在营养不良肌肉的坏死过程中(由M.J.Spencer等人，(hum.Mol.Gen.,2002,11(21)，pp.2645-2655)证明)显著地减弱活化需钙蛋白酶的疾病生理效果。最近几年已经证明，涉及阿尔茨海默氏病形成的许多重要蛋白的功能和代谢都是由需钙蛋白酶调节的。各种外界影响，例如，兴奋性毒素、淀粉状蛋白质的氧化应激反应或其它作用，可以引起神经细胞中的需钙蛋白酶过活化，作为级联系统，导致CNS-特异性激酶cdk5的调节障碍和随后所谓的tau蛋白的过磷酸化。然而，tau蛋白的实际任务包括稳定微管并由此稳定细胞骨架，磷酸化的tau不再能够履行这种功能；细胞骨架崩溃、物质的轴突运输受到削弱，并由此最终使神经细胞变性(G.Patrick等人，Nature 1999,402,pp.615-622；E.A.Monaco等人，Curr.Alzheimer Res.2004,1(1),pp.33-38)。磷酸化tau的积聚又可以导致所谓的神经纤维缠结(NFTs)的形成，其与众所周知的淀粉状蛋白斑块一起代表阿尔茨海默氏病的病理特点。在其它(神经)褪化病症中，例如，中风之后、脑炎症、震颤性麻痹，在常压脑积水和Creutzfeldt-Jakob疾病中，还观察到tau蛋白中的类似的变化(泛指Tau病变的重要特征)。已经在转基因小鼠中证明，需钙蛋白酶涉及神经变性过程借助于需钙蛋白酶抑制蛋白(需钙蛋白酶的特异性和天然抑制剂)(Higuchi等人J.Biol.Chem.2005,280(15),pp.15229-15237)。在多发性硬化的小鼠模型中，可以借助于需钙蛋白酶抑制剂来显著地减少急性自身免疫脑脊髓炎的临床征象(F.Mokhtarian等人，J.Neuroimmunology 2006,Vol.180,pp.135- 146)。已经进一步证明，在一方面，需钙蛋白酶抑制剂阻滞神经元的Ab-诱导的退化(Park等人，J.Neurosci.2005，25，pp.5365-5375)，另外可以减少β-淀粉状前体蛋白(βAPP)的释放(J.Higaki等人，Neuron，1995，14，pp.651-659)。由于这种背景，具有足够CNS利用率的需钙蛋白酶抑制剂一般性地代表治疗常规神经变性病症的新的治疗原理，并且尤其是还用于治疗阿尔茨海默氏病。白细胞间介素-1α的释放同样受到需钙蛋白酶抑制剂的抑制(N.Watanabe等人，Cytokine 1994,6(6),pp.597-601)。还已经发现，需钙蛋白酶抑制剂对肿瘤细胞具有细胞毒素效果(E.Shiba等人，20th Meeting Int.Ass.Breast Cancer Res.,Sendai Jp,1994,25.-28.Sept.,Int.J.Oncol.S(Suppl.),1994,381)。只是最近证明需钙蛋白酶涉本文档来自技高网...
【技术保护点】
式I的甲酰胺化合物其中R1是苯基‑C1‑C4‑烷基，其中苯基可以是未取代的，或携带1、2、3或4个相同或不同的基团R1c，R1c是卤素，C1‑C4‑烷基，C1‑C4‑卤代烷基，OH，SH，CN，COOH，O‑CH2‑COOH，C1‑C6‑烷氧基，C1‑C4‑卤代烷氧基，C1‑C6‑烷硫基，C3‑C7‑环烷基，COO‑C1‑C6‑烷基，CONH2，CONH‑C1‑C6‑烷基，SO2NH‑C1‑C6‑烷基，CON‑(C1‑C6‑烷基)2，SO2N‑(C1‑C6‑烷基)2，NH‑SO2‑C1‑C6‑烷基，NH‑CO‑C1‑C6‑烷基，SO2‑C1‑C6‑烷基，O‑苯基，O‑CH2‑苯基，CONH‑苯基，SO2NH‑苯基，CONH‑杂芳基，SO2NH‑杂芳基，SO2‑苯基，NH‑SO2‑苯基，NH‑CO‑苯基，NH‑SO2‑杂芳基，NH‑CO‑杂芳基，其中提及的最后11个基团中的苯基和杂芳基是未取代的或可以具有1、2或3个选自下列的取代基：卤素，C1‑C4‑烷基，C1‑C4‑卤代烷基，C1‑C4‑烷氧基和C1‑C4‑卤代烷氧基，‑(CH2)p‑NRc6Rc7，p＝0、1、2、3、4、5或6，和‑O‑(CH2)q‑NRc6Rc7，q＝2、3、4、5或6，其中Rc6、Rc7彼此独立地是氢或C1‑C6‑烷基，或与它们键合的氮原子一起是吗啉，哌啶，吡咯烷，吖丁啶或哌嗪残基，其中提及的最后5个基团是未取代的或可以携带1、2、3或4个选自下列的基团：C1‑C4‑烷基，C1‑C4‑卤代烷基，C1‑C4‑烷氧基或C1‑C4‑卤代烷氧基；R2是芳基，杂芳基，其中芳基和杂芳基可以是未取代的或携带1、2、3或4个相同或不同的基团R2b；其中R2b具有一种对R1c所表明的含义；R3a和R3b彼此独立地是羟基或C1‑C4‑烷氧基，或与它们键合的碳原子一起是C＝O；X是下式的基团：C(＝O)‑NRx2Rx3，其中Rx2是H，OH，CN，C1‑C6‑烷基，O‑C1‑C6‑烷基，C1‑C6‑卤代烷基，C2‑C6‑烯基，C2‑C6‑炔基，C3‑C7‑环烷基，C3‑C7‑环烷基‑C1‑C4‑烷基，C3‑C7‑杂环烷基‑C1‑C4‑烷基，C1‑C6‑烷氧基‑C1‑C4‑烷基，芳基，杂芳基，芳基‑C1‑C4‑烷基或杂芳基‑C1‑C4‑烷基，其中提及的最后4个基团中的芳基和杂芳基是未取代的或具有1、2或3个取代基Rxd，Rx3是H，Rxd选自卤素，OH，SH，NO2，COOH，C(O)NH2，CHO，CN，NH2，OCH2COOH，C1‑C6‑烷基，C1‑C6‑卤代烷基，C1‑C6‑烷氧基，C1‑C6‑卤代烷氧基，C1‑C6‑烷硫基，C1‑C6‑卤代烷硫基，CO‑C1‑C6‑烷基，CO‑O‑C1‑C6‑烷基，NH‑C1‑C6‑烷基，NHCHO，NH‑C(O)C1‑C6‑烷基和SO2‑C1‑C6‑烷基；Y1、Y2和Y3是CH，和Y4是N或CH；W是式W1或W2的基团：其中*是指与6‑元芳香环的连接基，#是指与R2的连接基，m是0或1，Q是O、S或NH，Rw选自OH，F，Cl，CN，CF3，C1‑C6‑烷基，C1‑C6‑卤代烷基，C1‑C6‑烷氧基，C1‑C6‑卤代烷氧基和C3‑C7‑环烷基，或W与R2一起形成式W3的基团∶其中*是指与6‑元芳香环的连接基，Q具有一种对在式W1中的Q所表明的含义，k是0、1或2，和具有一种对Rw所表明的含义，和其互变异构体和其药学合适的盐。...
【技术特征摘要】
2009.02.20 US 61/154118;2009.12.23 US 61/2897721.式I的甲酰胺化合物其中R1是苯基-C1-C4-烷基，其中苯基可以是未取代的，或携带1、2、3或4个相同或不同的基团R1c，R1c是卤素，C1-C4-烷基，C1-C4-卤代烷基，OH，SH，CN，COOH，O-CH2-COOH，C1-C6-烷氧基，C1-C4-卤代烷氧基，C1-C6-烷硫基，C3-C7-环烷基，COO-C1-C6-烷基，CONH2，CONH-C1-C6-烷基，SO2NH-C1-C6-烷基，CON-(C1-C6-烷基)2，SO2N-(C1-C6-烷基)2，NH-SO2-C1-C6-烷基，NH-CO-C1-C6-烷基，SO2-C1-C6-烷基，O-苯基，O-CH2-苯基，CONH-苯基，SO2NH-苯基，CONH-杂芳基，SO2NH-杂芳基，SO2-苯基，NH-SO2-苯基，NH-CO-苯基，NH-SO2-杂芳基，NH-CO-杂芳基，其中提及的最后11个基团中的苯基和杂芳基是未取代的或可以具有1、2或3个选自下列的取代基：卤素，C1-C4-烷基，C1-C4-卤代烷基，C1-C4-烷氧基和C1-C4-卤代烷氧基，-(CH2)p-NRc6Rc7，p＝0、1、2、3、4、5或6，和-O-(CH2)q-NRc6Rc7，q＝2、3、4、5或6，其中Rc6、Rc7彼此独立地是氢或C1-C6-烷基，或与它们键合的氮原子一起是吗啉，哌啶，吡咯烷，吖丁啶或哌嗪残基，其中提及的最后5个基团是未取代的或可以携带1、2、3或4个选自下列的基团：C1-C4-烷基，C1-C4-卤代烷基，C1-C4-烷氧基或C1-C4-卤代烷氧基；R2是芳基，杂芳基，其中芳基和杂芳基可以是未取代的或携带1、2、3或4个相同或不同的基团R2b；其中R2b具有一种对R1c所表明的含义；R3a和R3b彼此独立地是羟基或C1-C4-烷氧基，或与它们键合的碳原子一起是C＝O；X是下式的基团：C(＝O)-NRx2Rx3，其中Rx2是H，OH，CN，C1-C6-烷基，O-C1-C6-烷基，C1-C6-卤代烷基，C2-C6-烯基，C2-C6-炔基，C3-C7-环烷基，C3-C7-环烷基-C1-C4-烷基，C3-C7-杂环烷基-C1-C4-烷基，C1-C6-烷氧基-C1-C4-烷基，芳基，杂芳基，芳基-C1-C4-烷基或杂芳基-C1-C4-烷基，其中提及的最后4个基团中的芳基和杂芳基是未取代的或具有1、2或3个取代基Rxd，R...
【专利技术属性】
技术研发人员：A克林，H马克，K扬托斯，A默勒，W霍恩贝尔格，CW哈钦斯，
申请(专利权)人：ABBVIE公司，ABBVIE德国有限责任两合公司，
类型：发明
国别省市：美国;US
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