一种制备治疗II型糖尿病药物阿格列汀的方法技术

本发明专利技术公开了一种制备治疗II型糖尿病药物阿格列汀的方法，该方法包括：1)将醋酸铜、三乙胺存在下，将6‑氯‑3‑甲基尿嘧啶与2‑氰基苄溴在乙腈中进行接触反应，反应结束后，将反应液倾入水中，过滤，水洗，干燥得6‑氯‑1‑(2‑异氰苄基)‑3‑甲基嘧啶‑2,4‑(1H,3H)‑二酮；2)将6‑氯‑1‑(2‑异氰苄基)‑3‑甲基嘧啶‑2,4‑(1H,3H)‑二酮、(R)‑3‑叔丁基氧基羰基氨基哌啶、碳酸钾在DMF中进行混合反应，反应结束后，加水，然后二氯甲烷萃取，浓缩得(R)‑叔丁基‑1‑(3‑(2‑异氰苄基)‑1‑甲基‑2,6‑二氧代‑1,2,3,6‑四氢嘧啶‑4‑基)哌啶‑3‑基氨基甲酸酯；3)将步骤2)得到的甲酸酯溶解在乙醇中与苯甲酸在65‑70℃进行反应，然后冷却至‑5～5℃析晶，过滤干燥得阿格列汀。本发明专利技术特别步骤简单并且收率高、反应更快。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于药物合成领域，具体地，涉及一种制备治疗II型糖尿病药物阿格列汀的方法。
技术介绍
糖尿病是一种因体内胰岛素绝对或者相对不足所导致的一系列临床综合症。目前的治疗方法主要为通过饮食控制并配合降糖药物(对II型糖尿病)或者胰岛素补充相结合。研究发现，二肽基肽酶IV(DPP-IV)是体内、外主要促使胰高血糖素样肽-1(GLP-1)降解、失活的关键酶之一，因此DPP-IV抑制剂是一种新型的糖尿病治疗药物，临床结果已经显示该类药物具有良好的降糖效果，同时未发现其他糖尿病药物所产生的常见体重增加和降血糖等不良反应。苯甲酸阿格列汀(Alogliptin Benzoate)，化学名称为苯甲酸(R)-2-((6-(-3-氨基哌啶-1-基)-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲基)苄腈，具体结构如下式，该化合物是日本武田制药研发的一种高度选择的DPP-4活性抑制剂，该抑制剂正是通过提高机体内GLP-1的血浆浓度来促进胰岛素肽的水平，增加胰岛素的分泌从而发挥降糖疗效。目前，阿格列汀的合成路线尽管很多，但大体类似，多数以6-氯尿嘧啶或6-氯-3-甲基尿嘧啶为起始原料然后经烷基化、甲基化、偶联、苯甲酸化等步骤。CN1926128A公开了一种阿格列汀的制备方法，该方法以6-氯尿嘧啶为起始原料，在氢化钠和溴化锂的作用下与2-溴甲基苄腈发生烷基化，然后在氢化钠的作用下与碘甲烷反应得2-(6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基)-苄腈两步收率均在50-70％左右。然后在碱性条件下与(R)-3-氨基哌啶二盐酸盐发生取代反应得到阿格列汀游离碱，阿格列汀游离碱与苯甲酸成盐制得苯甲酸阿格列汀。尽管该方法能够成功制备阿格列汀，但是该方法中烷基化、甲基化多步用到了氢化钠，体系条件要求极其严格，并且氢化钠的使用会破坏原料的稳定性，部分原料嘧啶环破坏，降低了收率，总收率只有20％左右。不适合大规模的工业生产。CN104592196A公开了一种苯甲酸阿格列汀的制备方法，该方法以6-氯-3-甲基尿嘧啶为起始原料，以甲苯为溶剂在碱性条件下与2-氰基苄溴反应得到2-(6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基)-苄腈，然后以异丙醇为溶剂在碱性条件下与(R)-3-氨基哌啶二盐酸盐发生取代反应，然后在进行苯甲酸化、纯化得到高纯度苯甲酸阿格列汀。尽管6-氯-3-甲基尿嘧啶在DIPEA存在下与2-氰基苄溴反应中，由于DIPEA会大量残留在2-(6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基)-苄腈中，阻碍其与胺的亲核反应，同时也使得副产物例如二聚体增多。因此，鉴于阿格列汀在治疗II型糖尿病良好的效果，本领域亟需开发一种简单、收率高的制备阿格列汀的方法。
技术实现思路
本专利技术的目的在于克服现有的制备阿格列汀的方法中步骤繁琐、反应时间长并且产品收率低的缺陷，提供一种适合工业化规模生产并且收率高、反应更快的制备阿格列汀的方法。本专利技术的专利技术人在研究中意外发现，在醋酸铜的催化下，6-氯-3-甲基尿嘧啶能够与2-氰基苄溴可以迅速发生反应生成6-氯-1-(2-异氰苄基)-3-甲基嘧啶-2,4-(1H,3H)-二酮，这是由于，醋酸铜能够与N形成配位，活化N-H键，更利于苄溴的进攻；专利技术人还发现，如果在上述反应过程中加入少量碘化钾，能够进一步促进反应得进行，碘化钾的加入增大了离子浓度，更利于向生成6-氯-1-(2-异氰苄基)-3-甲基嘧啶-2,4-(1H,3H)-二酮的方向进行反应。为了实现上述目的，本专利技术提供一种制备治疗II型糖尿病药物阿格列汀的方法，该方法包括以下步骤：1)将醋酸铜、三乙胺存在下，将6-氯-3-甲基尿嘧啶与2-氰基苄溴在乙腈中进行接触反应，反应结束后，将反应液倾入水中，过滤，水洗，干燥得6-氯-1-(2-异氰苄基)-3-甲基嘧啶-2,4-(1H,3H)-二酮；2)将6-氯-1-(2-异氰苄基)-3-甲基嘧啶-2,4-(1H,3H)-二酮、(R)-3-叔丁基氧基羰基氨基哌啶、碳酸钾在DMF中进行混合反应，反应结束后，加水，然后二氯甲烷萃取，浓缩得(R)-叔丁基-1-(3-(2-异氰苄基)-1-甲基-2,6-二氧代-1,2,3,6-四氢嘧啶-4-基)哌啶-3-基氨基甲酸酯；3)将步骤2)得到的(R)-叔丁基-1-(3-(2-异氰苄基)-1-甲基-2,6-二氧代-1,2,3,6-四氢嘧啶-4-基)哌啶-3-基氨基甲酸酯溶解在乙醇中与苯甲酸在65-70℃进行反应，然后冷却至-5～5℃析晶，过滤干燥得阿格列汀。优选情况下，在步骤1)中，6-氯-3-甲基尿嘧啶与2-氰基苄溴、醋酸铜、三乙胺的摩尔比
为1：1.05～1.2：0.5～0.8：1.5～3。进一步优选情况下，在步骤1)中，6-氯-3-甲基尿嘧啶与2-氰基苄溴、醋酸铜、三乙胺的摩尔比为1：1.15：0.5：2.5。在本专利技术中，醋酸铜是指无水醋酸铜或者带有结晶水的醋酸铜，例如一水合醋酸铜。为了进一步提高接触反应得收率以及速度，在步骤1)中还包括在接触反应前加入碘化钾，所述碘化钾的加入量与6-氯-3-甲基尿嘧啶的摩尔比为0.2～0.5:1。在本专利技术中，适宜的温度对反应是十分有利的，专利技术人发现，温度太低，反应也会很慢，而太高(例如超过60℃以上)，反应会生成更多副产物，例如两分子脱卤素偶联的产物等，因此，优选情况下，在步骤1)中，所述接触反应的温度为40～55℃。采用本专利技术的方法，大大降低了反应步骤1)的反应时间，一般1.5～2.5h即可完成反应。在本专利技术的步骤2)，各反应的物料的比例并没有特别的限定，例如，6-氯-1-(2-异氰苄基)-3-甲基嘧啶-2,4-(1H,3H)-二酮与(R)-3-叔丁基氧基羰基氨基哌啶、碳酸钾的摩尔比为1:1～1.2：2.2～3。步骤2)的反应温度在60～70℃时更利于反应得进行。在步骤3)中，苯甲酸与(R)-叔丁基-1-(3-(2-异氰苄基)-1-甲基-2,6-二氧代-1,2,3,6-四氢嘧啶-4-基)哌啶-3-基氨基甲酸酯的量并没有特别的限定，苯甲酸的量使得(R)-叔丁基-1-(3-(2-异氰苄基)-1-甲基-2,6-二氧代-1,2,3,6-四氢嘧啶-4-基)哌啶-3-基氨基甲酸酯充分苯甲酸化即可，例如，苯甲酸与(R)-叔丁基-1-(3-(2-异氰苄基)-1-甲基-2,6-二氧代-1,2,3,6-四氢嘧啶-4-基)哌啶-3-基氨基甲酸酯的摩尔比为1.2：1。在本专利技术中，优选情况下，所述步骤1)在保护气体存在下进行，所述保护气体可以为氮气、氦气或氩气。本专利技术所指的室温是指25℃±5℃。在本专利技术中，可以采用本领域常规的方法对反应进行监测跟踪，例如TLC、LCMS、GCMS等，反应完毕指TLC监测到不过量原料已消失或者LCMS、GCMS中不过量原料剩余小于2％。具体地，本专利技术的合成路线如下：采用本专利技术提供的制备阿格列汀的方法，操作步骤更加简单，反应时间大大缩短，特别是比较耗时的6-氯-3-甲基尿嘧啶与2-氰基苄溴的步骤，并且避免了例如二聚体的副产物，从而保证了阿格列汀的收率大大提高。本专利技术的其它特征和优点将在随后的具体实施方式部分予以详细说明。。具体实施方式下本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备治疗II型糖尿病药物阿格列汀的方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：1)将醋酸铜、三乙胺存在下，将6‑氯‑3‑甲基尿嘧啶与2‑氰基苄溴在乙腈中进行接触反应，反应结束后，将反应液倾入水中，过滤，水洗，干燥得6‑氯‑1‑(2‑异氰苄基)‑3‑甲基嘧啶‑2,4‑(1H,3H)‑二酮；2)将6‑氯‑1‑(2‑异氰苄基)‑3‑甲基嘧啶‑2,4‑(1H,3H)‑二酮、(R)‑3‑叔丁基氧基羰基氨基哌啶、碳酸钾在DMF中进行混合反应，反应结束后，加水，然后二氯甲烷萃取，浓缩得(R)‑叔丁基‑1‑(3‑(2‑异氰苄基)‑1‑甲基‑2,6‑二氧代‑1,2,3,6‑四氢嘧啶‑4‑基)哌啶‑3‑基氨基甲酸酯；3)将步骤2)得到的(R)‑叔丁基‑1‑(3‑(2‑异氰苄基)‑1‑甲基‑2,6‑二氧代‑1,2,3,6‑四氢嘧啶‑4‑基)哌啶‑3‑基氨基甲酸酯溶解在乙醇中与苯甲酸在65‑70℃进行反应，然后冷却至‑5～5℃析晶，过滤干燥得阿格列汀。

【技术特征摘要】
1.一种制备治疗II型糖尿病药物阿格列汀的方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：1)将醋酸铜、三乙胺存在下，将6-氯-3-甲基尿嘧啶与2-氰基苄溴在乙腈中进行接触反应，反应结束后，将反应液倾入水中，过滤，水洗，干燥得6-氯-1-(2-异氰苄基)-3-甲基嘧啶-2,4-(1H,3H)-二酮；2)将6-氯-1-(2-异氰苄基)-3-甲基嘧啶-2,4-(1H,3H)-二酮、(R)-3-叔丁基氧基羰基氨基哌啶、碳酸钾在DMF中进行混合反应，反应结束后，加水，然后二氯甲烷萃取，浓缩得(R)-叔丁基-1-(3-(2-异氰苄基)-1-甲基-2,6-二氧代-1,2,3,6-四氢嘧啶-4-基)哌啶-3-基氨基甲酸酯；3)将步骤2)得到的(R)-叔丁基-1-(3-(2-异氰苄基)-1-甲基-2,6-二氧代-1,2,3,6-四氢嘧啶-4-基)哌啶-3-基氨基甲酸酯溶解在乙醇中与苯甲酸在65-70℃进行反应，然后冷却至-5～5℃析晶，过滤干燥得阿格列汀。2.根据权利要求1...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈令浩，
申请(专利权)人：青岛辰达生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：山东;37