芳基哌嗪衍生物、含有该衍生物的组合物及其制药用途制造技术

本发明专利技术提供具有下式结构的芳基哌嗪衍生物、含有该衍生物的组合物及其制药用途。所述化合物可有利地用于治疗精神分裂症和相关精神病例如急性躁狂、双相性精神障碍、孤独症和抑郁

【技术实现步骤摘要】
本专利技术专利申请是国际申请号为PCT/US2010/025687，国际申请日为2010年2月26日，进入中国国家阶段的申请号为201080019233.6，名称为“利用芳基哌嗪衍生物的组合物、合成及方法”的专利技术专利的分案申请。相关申请的交叉引用本申请要求于2009年2月26日提交的美国临时申请号61/155,791的权益和优先权，其内容通过引用全部结合在本文中。专利
本专利技术涉及芳基哌嗪衍生物的组合物、芳基哌嗪衍生物的合成及利用芳基哌嗪衍生物的方法。本专利技术更具体地涉及利用基于芳基哌嗪的化合物的合成、组合物及方法，所述基于芳基哌嗪的化合物用于药理学治疗精神分裂症和相关精神病，例如急性躁狂、双相性精神障碍、孤独症和抑郁。专利技术背景用于治疗精神病的药物称为抗精神病药。典型的抗精神病药(有时称为传统抗精神病药)是第一代抗精神病药类别，用于治疗包括精神分裂症在内的精神病。典型的抗精神病药包括氯丙嗪、氟奋乃静氟哌丁苯氨砜噻吨三氟拉嗪奋乃静和甲硫哒嗪20世纪90年代引入的第二代抗精神病药称为非典型抗精神病药。与第一代抗精神病药相比，非典型抗精神病药似乎在减少幻觉和妄想等阳性症状方面同样有效，但在缓解诸如情感淡漠、退缩、情绪抑郁等精神分裂症的阴性症状方面可优于典型的抗精神病药。目前临床上使用的非典型抗精神病药包括阿立哌唑氯氮平利哌酮奥氮平喹硫平和齐拉西酮非典型抗精神病药相比典型抗精神病药降低了引起锥体束外综合征(EPS)和迟发性运动障碍(TD)的倾向。与非典型抗精神病药有关的另外的益处包括：阴性症状的更好治疗、更好的依从性、对认知减退的可能益处及较低的复发率。然而，在非典型抗精神病药类别中，在功效和副作用两方面都存在差异。氯氮平不引起EPS，明显比至今用于人的所有其它抗精神病药更有效。然而，其为改变生命的药物，因为其引起粒细胞缺乏症的副作用，在某些国家需要连续医学监测。这显著限制其使用。具有最大数量的功效数据的其它非典型抗精神病药为利哌酮和奥氮平。这些药物是今天最常使用的一线抗精神病药。使其如此的原因是它们比常规药物在临床上更有效并比氯氮平更容易使用。然而，利哌酮和奥氮平二者都受到副作用的限制。利哌酮导致催乳激素升高、体重增加及剂量依赖性EPS。奥氮平除了与脂类及葡萄糖异常有关外，还与更多体重增加有关。喹硫平和齐拉西酮相比利哌酮和奥氮平可能是更安全的备选药物，但这些药物似乎在临床上不如其它非典型抗精神病药有效。阿立哌唑是由FDA在2002年11月批准用于治疗精神分裂症的新一代非典型抗精神病药之一(Satyanarayana，C.等WO 2006/030446；Tsujimori，H.等WO 2004/063162；Salama，P.等WO 2004/099152；Wikstorm，H.等WO 2003/064393)。其在2005年3月被批准用于治疗急性躁狂和与双相性精神障碍相关的混合发作。阿立哌唑与其它的非典型抗精神病药在治疗响应、功效及耐受性方面没有很大不同。非典型抗精神病药越来越多地用于儿童和青少年的多种精神病况。开非典型抗精神病药针对的病况包括双相性精神障碍、精神病性抑郁症、精神分裂症、全身性发育迟缓、注意力不集中的过度反应症(ADHD)、对立违抗性障碍(ODD)和品行障碍。它们亦用于对症治疗暴怒、失眠和食欲缺乏。与用非典型抗精神病药治疗有关的有害作用(尤其是体重增加及药物诱导的糖尿病)的风险似乎对于年轻患者更高。一般而言，非典型抗精神病药与典型抗精神病药共有很多副作用，所述副作用包括镇静作用、静坐不能、体重增加、锥体束外综合征(EPS)、神经恶性综合征(neuromalignant syndrome)和迟发性运动障碍；长时间使用显示需要考虑新的风险，例如代谢综合征和QTc间期延长(Qtc prolongation)。已知QTc间期延长具有产生致死性扭转型心动过速(TdP)心律失常的潜在倾向。业已确定诸如体重增加、脂类异常和糖尿病等药物诱导的有害代谢作用为各种医学疾病的主要风险因子，其可能是在用非典型抗精神病药治疗的精神病患者中部分增加的发病率和死亡率的原因。脱靶药理学及药物间相互作用为与非典型抗精神病药有关的大部分有害副作用的主要原因。目前用于治疗精神分裂症和相关精神病的所有非典型抗精神病药具有差的治疗靶标选择性。例如，据报道最广泛的处方非典型抗精神病药之一奥氮平和最有效的非典型抗精神病药氯氮平对超过12种受体具有显著活性，所述受体例如多巴胺(D1、D2、D3和D4)受体、血清素(5-HT2A、5-HT2C、5-HT6和5-HT7)受体、肾上腺素能受体(α1和α2)、组胺(H1)受体、毒蕈碱受体(M1)、多巴胺转运蛋白(DAT)受体和去甲肾上腺素转运蛋白(NET)受体(Miyamoto等，Molecular Psychiatry，2005，10，79)。同样，亦报道其它的FDA批准的非典型抗精神病药例如利哌酮和阿立哌唑对超过9种上述受体具有显著活性。目前的研究表明，针对多巴胺(D2)和血清素(5-HT1A和5-HT2A)受体表现出活性的化合物可能具有预期的抗精神病药作用(Snyder，S.H.，Nature 2008，452，38-39；Di Pietro，N.C.，Seamans，J.K.，Pharmacopsychitry 2007，40(S1)，S27-S33；Stark，A.D.等，Psychopharmacology 2007，190，373-382)，而针对例如血清素5HT2C、组胺(H1)和肾上腺素(α1)等其它受体表现出活性的化合物可能引起诸如心律失常等有害副作用。虽然目前在临床上使用的非典型抗精神病药(阿立哌唑、氯氮平、利哌酮、奥氮平、喹硫平和齐拉西酮)代表在治疗精神分裂症人群中的重大进展，但是需要具有改进安全性特征的新的向精神药物。因此，开发相比目前可用治疗药具有改进的治疗靶标选择性的新抗精神病药，将提供用于治疗精神分裂症和相关精神病的更有效及更安全的药物。专利技术简述本专利技术提供化合物、化合物的合成、使用所述化合物治疗精神分裂症和相关精神病的组合物和方法，所述相关精神病例如急性躁狂、双相性精神障碍、孤独症和抑郁，其中所述化合物为芳基哌嗪衍生物。本专利技术提供用于合成这样的芳基哌嗪化合物的方法。本专利技术亦提供使用基于芳基哌嗪的非典型抗精神病药和基于芳基哌嗪的非典型抗精神病药的组合物用于治疗精神分裂症和相关精神病的方法，所述相关精神病例如急性躁狂、双相性精神障碍、孤独症和抑郁。本专利技术化合物提供下一代的新型抗精神病药，所述药物对于治疗精神分裂症尤其有效并更安全。它们因其高度合乎需要的药理学、代谢及药代动力学特征而有利。将本专利技术化合物设计为：1)对多巴胺2(D2)受体表现出亲和力；2)对血清素1A(5-HT1A)受体表现出亲和力；3)对血清素2A(5-HT2A)受体表现出亲和力；4)形成无治疗活性或最小治疗活性的一种或多种代谢物。在一个方面，本专利技术提供芳基哌嗪衍生物，其包含式(1)化合物或其药学上可接受的盐、外消旋物或非对映混合物：其中：A为-(CH2)n-、-O-(CH2)n-、-S-(CH2)n-、-S(O)(O)-(CH2)n-、-NH-(CH2)n-、-CH2-O-(CH本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种具有下式14b结构的化合物，或其药学上可接受的盐：

【技术特征摘要】
2009.02.26 US 61/155,7911.一种具有下式14b结构的化合物，或其药学上可接受的盐：2.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为其盐酸盐形式。3.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物中的一个或多个氢任选地被氘取代。4.一种药物组合物，其包含如权利要求1-3任一...

【专利技术属性】
技术研发人员：L·巴特，P·P·莫哈帕特拉，K·阿迪，
申请(专利权)人：雷维瓦药品公司，
类型：发明
国别省市：美国;US