一种天冬氨酸‑1‑叔丁酯衍生物的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种天冬氨酸‑1‑叔丁酯衍生物的制备方法，属于多肽合成领域。本发明专利技术提供一种天冬氨酸‑1‑叔丁酯衍生物的制备方法，包括以下步骤：(1)将天冬氨酸制得天冬氨酸‑4‑叔丁酯和天冬氨酸‑1‑叔丁酯混合物；(2)将天冬氨酸‑4‑叔丁酯和天冬氨酸‑1‑叔丁酯混合物与过渡金属M的盐混合，得到M[Asp(OtBu)]x和M(Asp‑OtBu)x的混合物，其中，1≤x≤2；(3)步骤(2)所得混合物再与保护试剂反应，选择性反应得到天冬氨酸‑1‑叔丁酯的衍生物。本发明专利技术方法步骤短，成本低，生产时效高，易于工业化大量生产。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种天冬氨酸-1-叔丁酯衍生物的制备方法，属于多肽合成领域。
技术介绍
天冬氨酸-1-叔丁酯衍生物如芴甲氧羰酰天冬氨酸-1-叔丁酯是多肽合成中常用的一种基础原料，用于合成胸腺五肽，胸腺法新肽等多种药物肽。现有技术中，芴甲氧羰酰天冬氨酸-叔丁酯的制备方法主要为：方法1：是用Z-Asp，通过DCC或者醋酸酐制备Z-Asp内酸酐，在二环己胺存在下与甲醇，乙醇，苄醇反应，制得Asp的1-位甲酯，乙酯，苄酯；但该方法不能制得1位叔丁酯。方法2，Asp用硫酸催化和苯甲醇制得Asp(OBzl)，再用硫酸催化与异丁烯加成，或者高氯酸催化与醋酸叔丁酯转酯制得Asp(OBzl)-OtBu，经水解或者氢解制得Asp-OtBu，Asp-OtBu再与Fmoc-Cl或者Fmoc-OSu反应制得Fmoc-Asp-OtBu，该方法线路长，水解时1位叔丁酯不稳定，收率低；氢解昂贵，成本高。本领域急需一种低成本、简单的制备天冬氨酸-1-叔丁酯衍生物的方法。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种天冬氨酸-1-叔丁酯衍生物的制备方法，该方法步骤短，成本低，生产时效高，易于工业化大量生产。本专利技术的技术方案：本专利技术提供一种天冬氨酸-1-叔丁酯衍生物的制备方法，包括以下步骤：(1)将天冬氨酸(Asp)制得天冬氨酸-4-叔丁酯(Asp(OtBu))和天冬氨酸-1-叔丁酯(Asp-OtBu)混合物；(2)将天冬氨酸-4-叔丁酯(Asp(OtBu))和天冬氨酸-1-叔丁酯(Asp-OtBu)混合物与过渡金属M的盐混合，得到M[Asp(OtBu)]x和M(Asp-OtBu)x的混合物，其中，1≤x≤2；(3)步骤(2)所得混合物再与保护试剂反应，选择性反应得到天冬氨酸-1-叔丁酯的衍生物；所述选择性反应过程为：调节M[Asp(OtBu)]x和M(Asp-OtBu)x的混合物溶液的pH值为8～9，加入保护试剂，维持溶液的pH值为8～9反应，反应7～10小时，再经酸化、萃取、结晶、过滤和干燥，得到天冬氨酸-1-叔丁酯衍生物；其中，保护试剂与M[Asp(OtBu)]x和M(Asp-OtBu)x混合物中氨基的摩尔比为1～5︰10。进一步，步骤(1)中，所述将Asp制得Asp(OtBu)和Asp-OtBu混合物的采用下述方法一：具体步骤为：将Asp与醋酸叔丁酯混合，在高氯酸的催化作用下进行转酯反应，得到Asp(OtBu)2，Asp(OtBu)和Asp-OtBu的混合物，再经中和，调节pH 8～9，Asp(OtBu)2分配在醋酸叔丁酯相，Asp(OtBu)和Asp-OtBu混合物分配到水相，取水相混合物待下一步骤使用；其中，Asp、醋酸叔丁酯与高氯酸的物质的量比为1︰5～20︰1.2～2。所述Asp与醋酸叔丁酯反应时的温度为15～20℃，反应时间为36～48小时。步骤(1)中，所述将Asp制得Asp(OtBu)和Asp-OtBu混合物的采用下述方法二：将天冬氨酸悬浮于二氯甲烷，在无水对甲苯磺酸的催化作用下通入异丁烯进行加成反应，得到Asp(OtBu)2、Asp(OtBu)和Asp-OtBu的混合物，调节pH＝8～9，Asp(OtBu)2分配在醋酸叔丁酯相，Asp(OtBu)和Asp-OtBu混合物分配到水相，取水相混合物待下一步反应；其中，Asp、异丁烯与无水对甲苯磺酸的物质的量比为1︰3～10︰1.2～2；所述Asp与异丁烯反应时的温度为-10～-5℃，反应时间为48～72小时。进一步，步骤(3)中，选择性反应后，为了提高天冬氨酸-1-叔丁酯衍生物的纯度，采用二环己胺进行结晶纯化，再脱去二环己胺得高纯度天冬氨酸-1-叔丁酯衍生物。步骤2中，所述过渡金属M的盐选自Cu、Fe、Ca、Mn、Zn、Cr、Ni、Cd或Hg的硫酸盐、硝酸盐或氯化盐；优选为CuSO4、Cu(NO3)2、CuCl2或Cu2(OH)2CO3；更优选为CuSO4。在本专利技术中，所述过渡金属M的盐含结晶水也可以使用。步骤2中，所述Asp(OtBu)和Asp-OtBu混合物与过渡金属M的盐按照摩尔比为1～2︰1的比例混合，制得M[Asp(OtBu)]x和M(Asp-OtBu)x混合物。其中，步骤3中，所述保护试剂不特别限定，只要含有能与氨基发生反应的基团的保护剂都行。更优选的，所述保护试剂为芴甲氧羰酰琥珀酰亚胺(Fmoc-OSu)、芴甲氧羰酰氯(Fmoc-Cl)，二碳酸二叔丁酯((Boc)2O)、苯甲氧羰酰琥珀酰亚胺(CbzOSu)或苯甲氧羰酰氯。当保护试剂为芴甲氧羰酰琥珀酰亚胺(Fmoc-OSu)或芴甲氧羰酰氯(Fmoc-Cl)时，所述选择性反应过程为：调节M[Asp(OtBu)]x和M(Asp-OtBu)x的混合物溶液的pH值为8～9，加入保护试剂，维持反应液的pH值为8～9，反应7～10小时，再经酸化、萃取、结晶，得到芴甲氧羰酰天冬氨酸-1-叔丁酯；其中，保护试剂与M[Asp(OtBu)]x，和M(Asp-OtBu)x混合物中氨基的摩尔比为1～5︰10。本专利技术的有益效果：本专利技术提供一种简易的芴甲氧羰酰天冬氨酸-1-叔丁酯的制备方法。该方法步骤短，成本低，生产时效高，易于工业化大量生产。该方法省去常规生产中的第一步天冬氨酸4位酯保护和水解或者氢解脱保护过程，选择性的直接制得1位目标产物，省略掉繁琐的中间反应步骤，是一种更优更快、效率高的芴甲氧羰酰天冬氨酸-1-叔丁酯的制备方法。具体实施方式本专利技术提供一种天冬氨酸-1-叔丁酯衍生物的制备方法，包括以下步骤：(1)将天冬氨酸(Asp)制得天冬氨酸-4-叔丁酯(Asp(OtBu))和天冬氨酸-1-叔丁酯(Asp-OtBu)混合物；(2)将天冬氨酸-4-叔丁酯(Asp(OtBu))和天冬氨酸-1-叔丁酯(Asp-OtBu)混合物与过渡金属M的盐混合，得到M[Asp(OtBu)]x和M(Asp-OtBu)x的混合物，其中，1≤x≤2；(3)步骤(2)所得混合物再与保护试剂反应，选择性反应得到天冬氨酸-1-叔丁酯的衍生物；所述选择性反应过程为：调节M[Asp(OtBu)]x和M(Asp-OtBu)x的混合物溶液的pH值为8～9，加入保护试剂，维持反应液的pH值为8～9，反应7～10小时，再经酸化、萃取、结晶、过滤和干燥，得到天冬氨酸-1-叔丁酯衍生物；其中，保护试剂与M[Asp(OtBu)]x和M(Asp-OtBu)x混合物中氨基的摩尔比为1～5︰10。加入保护试剂时，可以先加入一定量的四氢呋喃等有机溶剂助溶，使得不溶于水的保护试剂能溶解在混合体系中，有利于反应得进行。此处酸化的目的是，经过酸化使得羧基钠盐变成游离的羧基，才能更好的溶于萃取剂，有利于后续萃取。本专利技术中，加入二价螯合金属后，Asp，Asp(OtBu)，Asp-OtBu均可以形成金属螯合物，但是Asp-OtBu形成的螯合物稳定性差，容易和保护试剂发生反应，生成目标产物；Asp(OtBu)形成的螯合物更稳定，与保护试剂反应的量很少，且Fmoc-Asp(OtBu)在后面结晶过程可以除掉；Asp在该反应体系下溶解性差，与保护试剂反应的也很少，后面萃取过程可以用碱水洗掉；从而通过选择性反应得到本专利技术的目标产物；当然，这里保护试剂不宜过量，如果保护试剂过量，那么前面所有的反应都有可能发生本文档来自技高网...

【技术保护点】
天冬氨酸‑1‑叔丁酯衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)将天冬氨酸制得天冬氨酸‑4‑叔丁酯和天冬氨酸‑1‑叔丁酯混合物；(2)将天冬氨酸‑4‑叔丁酯和天冬氨酸‑1‑叔丁酯混合物与过渡金属M的盐混合，得到M[Asp(OtBu)]x和M(Asp‑OtBu)x的混合物，其中，1≤x≤2；(3)步骤(2)所得混合物再与保护试剂选择性反应，再经酸化、萃取、结晶得到天冬氨酸‑1‑叔丁酯的衍生物；所述选择性反应为：调节M[Asp(OtBu)]x和M(Asp‑OtBu)x的混合物溶液的pH值为8～9，加入保护试剂，维持溶液的pH值为8～9反应，反应7～10小时；其中，保护试剂与M[Asp(OtBu)]x和M(Asp‑OtBu)x混合物中氨基的摩尔比为1～5：10。

【技术特征摘要】
1.天冬氨酸-1-叔丁酯衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)将天冬氨酸制得天冬氨酸-4-叔丁酯和天冬氨酸-1-叔丁酯混合物；(2)将天冬氨酸-4-叔丁酯和天冬氨酸-1-叔丁酯混合物与过渡金属M的盐混合，得到M[Asp(OtBu)]x和M(Asp-OtBu)x的混合物，其中，1≤x≤2；(3)步骤(2)所得混合物再与保护试剂选择性反应，再经酸化、萃取、结晶得到天冬氨酸-1-叔丁酯的衍生物；所述选择性反应为：调节M[Asp(OtBu)]x和M(Asp-OtBu)x的混合物溶液的pH值为8～9，加入保护试剂，维持溶液的pH值为8～9反应，反应7～10小时；其中，保护试剂与M[Asp(OtBu)]x和M(Asp-OtBu)x混合物中氨基的摩尔比为1～5：10。2.根据权利要求1所述天冬氨酸-1-叔丁酯衍生物的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述将天冬氨酸制得天冬酸-4-叔丁酯和天冬氨酸-1-叔丁酯混合物的采用下述方法一：将天冬氨酸与醋酸叔丁酯混合，在高氯酸的催化作用下进行转酯反应，得到天冬氨酸双叔丁酯，天冬氨酸-4-叔丁酯和天冬氨酸-1-叔丁酯的混合物，再经中和，调节pH 8～9，天冬氨酸双叔丁酯分配在醋酸叔丁酯相，天冬氨酸-4-叔丁酯和天冬氨酸-1-叔丁酯混合物分配到水相，取水相混合物待下一步骤使用；其中，天冬氨酸、醋酸叔丁酯与高氯酸的物质的量比为1︰5～20︰1.2～2。3.根据权利要求2所述天冬氨酸-1-叔丁酯衍生物的制备方法，其特征在于，所述天冬氨酸与醋酸叔丁酯反应时的温度为15～20℃，反应时间为36～48小时。4.根据权利要求1所述天冬氨酸-1-叔丁酯衍生物的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述将天冬氨酸制得天冬氨酸-4-叔丁酯和天冬氨酸-1...

【专利技术属性】
技术研发人员：付若彬，郑征，彭章勤，仲良，
申请(专利权)人：成都郑源生化科技有限公司，
类型：发明
国别省市：四川;51