1-三唑-2-丁醇衍生物的制造方法技术

本发明专利技术的目的在于提供一种通过胺对环氧三唑的开环加成反应不使用大量过量的4‑亚甲基哌啶在温和的条件下就能以高收率制造式1的化合物的方法。该方法为制造(2R，3R)‑2‑(2，4‑二氟苯基)‑3‑(4‑亚甲基哌啶‑1‑基)‑1‑(1H‑1，2，4‑三唑‑1‑基)丁烷‑2‑醇或者其酸加成盐的方法，所述方法包括在选自锂、钠、钙以及锶中的碱金属或者碱土类金属的氢氧化物或者其水合物的存在下，在反应溶剂中使(2R，3S)‑2‑(2，4‑二氟苯基)‑3‑甲基‑2‑[(1H‑1，2，4‑三唑‑1‑基)甲基]环氧乙烷与4‑亚甲基哌啶酸加成盐进行反应。

【技术实现步骤摘要】
本申请是申请日为2011年8月31日、申请号为201180041900.5、专利技术名称为“1-三唑-2-丁醇衍生物的制造方法”的专利技术专利申请的分案申请。
本专利技术涉及作为已知对人和动物的真菌疾病有效的式1所示的化合物(专利文献1的实施例1中记载的化合物)的(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(4-亚甲基哌啶-1-基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁烷-2-醇[通用名(INN)：Efinaconazole，以下也简称为“KP-103”]或者其盐的制造方法。
技术介绍
在通过胺对环氧化物的开环加成反应得到氨基醇的方法中，通常会使用大量过量的胺，并且在高温下长时间进行反应。在现有的方法中，由于使用大量过量的胺，因而副产物多，需要胺的回收工序，在胺高价的情况下，从生产成本的观点出发也不是优选的工业制造法。为了提高上述反应的反应性，提出有使用路易斯酸的反应，但是使用的路易斯酸高价或者不稳定，难以在工业上使用，另外，高氯酸盐等的毒性·危险性高安全性低，有使用时需要小心等各种问题(非专利文献1、2)。另外，报告有可以通过使用溴化锂，提高在无溶剂条件下室温下的反应性(非专利文献3)。该文献所报告的方法，因为使用的胺以及环氧化物在常温下为液体，因此认为可以通过在无溶剂条件下使原料在高浓度下进行反应从而达到。因此，不能适用于常温下为固体，特别是高熔点的胺以及环氧化物。另一方面，式1的化合物如专利文献1中所记载的，可以通过胺对环氧化物的开环加成反应来制造。在该制造方法中，作为环氧化物使用(2R，3S)-2-(2，4-二氟苯基)-3-甲基-2-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]环氧乙烷(以下也简称为“环氧三唑”)，作为胺使用4-亚甲基哌啶(以下也简称为“4-MP”)。在该制造方法中，因为在开环加成反应中使用大量过量的4-MP水溶液进行长时间加热回流，因此会有在反应阶段大量生成副产物而需要将其除去的缺点。进一步，4-亚甲基哌啶虽然可以通过专利文献2中记载的方法进行制造，但是由于以水溶液的状态获得，所以纯度低，影响反应性，另外还会有蒸馏分离时由于热而生成杂质的问题。现有技术文献专利文献专利文献1：国际公开第94/26734号小册子专利文献2：国际公开第97/11939号小册子非专利文献非专利文献1：Synthesis，2004，No.10，pp 1563-1565非专利文献2：J.Org.Chem.，2007，vol.72，pp 3713-3722非专利文献3：Eur.J.Org.Chem.，2004，No.17，pp 3597-3600
技术实现思路
专利技术所要解决的问题本专利技术的目的在于提供一种通过4-亚甲基哌啶对(2R，3S)-2-(2，4-二氟苯基)-3-甲基-2-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]环氧乙烷的开环加成反应，不使用大量过量的4-亚甲基哌啶在温和的条件下以高收率制造式1的化合物，并且降低副产物生成的方法。解决问题的手段本专利技术者们进行了专门探讨，其结果发现：如果将4-亚甲基哌啶制成酸加成盐，就可以除去在获取4-亚甲基哌啶的阶段中混入的杂质，可以作为纯度高的固体分离，因此，在胺对环氧三唑的开环加成反应中可以提高原料4-亚甲基哌啶的纯度，另外，如果在反应溶剂中并在特定的碱金属或者碱土类金属的氢氧化物的存在下进行胺对上述环氧三唑的开环加成反应的话，不需要使用大量过量的4-亚甲基哌啶，就可以在温和的条件下高收率地制造式1的化合物并且可以降低副产物，至此完成本专利技术。具体实施方式以下详细地说明本专利技术的方法。本专利技术涉及式(1)化合物的制造方法，如下述反应式所示的，所述制造方法包括在选自锂、钠、钙以及锶中的碱金属或者碱土类金属的氢氧化物或者其水合物的存在下，在反应溶剂中使(2R，3S)-2-(2，4-二氟苯基)-3-甲基-2-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]环氧乙烷与4-亚甲基哌啶酸加成盐进行反应。(式中，HX表示酸加成盐的酸)本专利技术的方法的原料本专利技术的方法不论使用克级别到吨级别的范围内的任意量的起始化合物都可以实施，可以根据使用的起始化合物的量决定溶剂的量。(2R，3S)-2-(2，4-二氟苯基)-3-甲基-2-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]环氧乙烷可以通过日本特开平2-191262号公报中记载的方法得到。4-亚甲基哌啶酸加成盐以下式表示。式中，HX为酸加成盐的酸，作为形成4-亚甲基哌啶酸加成盐的酸，基本上只要是可以与胺形成盐的酸都可以，例如可以列举盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸、硼酸、氯酸、碳酸等无机酸；甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、草酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸等有机酸等，但是并不限定于这些。酸的优选例子可以列举盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、三氟乙酸，更加优选为氢溴酸或者氢碘酸。4-亚甲基哌啶酸加成盐可以使4-亚甲基哌啶与酸加成盐对应的酸通过常用方法进行反应得到。在此，从以工业规模制造的观点出发，4-亚甲基哌啶优选可以按照国际公开第97/11939号小册子中记载的方法进行制造。在此制造的4-亚甲基哌啶是以水溶液的状态获取的，另外，含有由于蒸馏分离时的热而生成的杂质，但是根据下述的制造方法可以除去上述杂质，4-亚甲基哌啶酸加成盐作为高纯度的固体分离得到。即，4-亚甲基哌啶酸加成盐的优选的制造方法为包括下述的工序的方法：(1)使4-亚甲基哌啶的溶液与酸加成盐对应的酸反应的工序，以及(2)根据需要馏去溶剂，将得到的生成物结晶化或者悬浊清洗并精制的工序。在此，(1)工序中的4-亚甲基哌啶的溶液可以列举水溶液、醇溶液(甲醇等)、或者水和醇等的混合溶剂的溶液。酸加成盐对应的酸相对于4-亚甲基哌啶的使用量优选为0.9～1.0当量。(1)的反应条件为在0℃到室温附近下实施，反应时间为15分钟到数小时。(1)的工序之后，馏去溶剂可以根据需要通过常用方法，例如在减压条件下，在温度为室温下进行或者通过加热进行。在减少反应体系中的水分含量的情况下，例如可以列举使用干燥剂或者用甲苯共沸。(2)的工序中结晶化或者悬浊清洗进行精制的方法可以列举溶解于溶剂中之后再结晶，或者将馏去溶剂或过滤而得到的结晶悬浊于溶剂中进行清洗的方法。根据酸加成盐的不同，制造方法的条件有所不同，例如在氢溴酸盐以及盐酸盐的情况下，在(1)工序的反应之后馏去溶剂，之后用丙酮悬浊清洗得到的结晶之后，滤取。在对甲苯磺酸盐的情况下，在(1)工序的反应之后，馏去溶剂，将残渣溶解于乙酸乙酯/异丙醇混合液(10∶1)中之后，进行再结晶化。在氢碘酸盐、三氟乙酸盐以及硝酸盐的情况下，(1)工序的反应之后，馏去溶剂干燥固化，在残渣中加入二异丙基醚悬浊清洗。本专利技术的方法的反应条件4-亚甲基哌啶酸加成盐的使用量相对于环氧三唑通常为1～5当量，优选为1～1.5当量。本专利技术的反应中作为碱金属或者碱土类金属的氢氧化物，可以列举氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钙以及氢氧化锶或者其水合物。更加优选氢氧化锂、氢氧化钙或者其水合物，进一步优选氢氧化锂或者其水合物。上述碱金属或者碱土类金属的氢氧化物的使用量根据使用的化合物的种类以及碱性度而不同，通常相对于4-亚甲基哌啶酸加成盐为1～5当量，优选为1～1.5当量。作为反应溶剂的例子，可以列举甲醇、乙醇本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制造(2R，3R)‑2‑(2，4‑二氟苯基)‑3‑(4‑亚甲基哌啶‑1‑基)‑1‑(1H‑1，2，4‑三唑‑1‑基)丁烷‑2‑醇或者其酸加成盐的方法，其特征在于，所述方法为在选自锂、钠、钙以及锶中的碱金属或者碱土类金属的氢氧化物或者其水合物的存在下，在反应溶剂中使(2R，3S)‑2‑(2，4‑二氟苯基)‑3‑甲基‑2‑[(1H‑1，2，4‑三唑‑1‑基)甲基]环氧乙烷与4‑亚甲基哌啶酸加成盐进行反应。

【技术特征摘要】
2010.08.31 JP 2010-1940681.一种制造(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(4-亚甲基哌啶-1-基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁烷-2-醇或者其酸加成盐的方法，其特征在于，所述方法为在选自锂、钠、钙以及锶中的碱金属或者碱土类金属的氢氧化物或者其水合物的存在下，在反应溶剂中使(2R，3S)-2-(2，4-二氟苯基)-3-甲基-2-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]环氧乙烷与4-亚甲基...

【专利技术属性】
技术研发人员：三村三津夫，渡边将仁，石山信雄，山田拓也，
申请(专利权)人：科研制药株式会社，
类型：发明
国别省市：日本;JP