吡非尼酮衍生物及其制备方法技术

本发明专利技术涉及吡非尼酮衍生物及其制备方法。本发明专利技术公开了式Ⅰ所示的化合物或其药学上可接受的盐、晶型、水合物或溶剂合物：其中，R1、R2、R3、R4、R5分别或同时选自H、卤素、羟基、硝基、羰基或C1～C8烷基。与吡非尼酮相比，本发明专利技术新化合物具有不同的环结构，且本发明专利技术新化合物的抗纤维化活性显著优于吡非尼酮，特别是，本发明专利技术新化合物对成纤维细胞增殖的抑制率达到了95％以上，相对于吡非尼酮的8.15％，提高幅度达到10倍多，同时，本发明专利技术新化合物对成纤维细胞分泌纤维连接蛋白的抑制效果也显著优于吡非尼酮，具有良好的产业化前景。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及吡非尼酮衍生物及其制备方法。
技术介绍
纤维化是指由各种致病因素引起的患者器官实质细胞减少或坏死，组织内细胞外基质增多和弥漫性过度沉积的病理过程，持续进展可导致器官结构的破坏和功能减退，直至衰竭。纤维化可发生于多种器官，临床上最为常见的纤维化主要有：(1)肺纤维化；(2)肝纤维化；(3)心脏纤维化；(4)肾纤维化和(5)胰腺纤维化；此外，眼、血管、神经系统也可能发生纤维化。抗纤维化药物是指治疗和/或预防纤维化疾病的药物，如：吡非尼酮(上市药物产品)，然而，该化合物对成纤维细胞增殖的抑制率仅能达到8.15％，抗纤维化活性差。为了更好地服务于纤维化疾病患者，保障广大人民的生命健康，需要对现有抗纤维化的药物进行改进，开发一种抗纤维化活性更优的新化合物。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供式Ⅰ所示的吡非尼酮衍生物。本专利技术提供的式Ⅰ所示的化合物或其药学上可接受的盐、晶型、水合物或溶剂合物：其中，R1、R2、R3、R4、R5分别或同时选自H、卤素、羟基、硝基、羰基或C1～C8烷基。进一步的，R1、R2、R3、R4、R5分别或同时选自H或C1～C8烷基；优选的，R1、R2、R3、R4、R5分别或同时选自H或C1～C4烷基。进一步的，R1选自H或C1～C4烷基；R2、R3、R4、R5同时为H。进一步的，式Ⅰ所示的化合物为本专利技术还提供了上述化合物的制备方法，包括以下步骤：①、化合物a与化合物b在碱、催化剂和含氮类溶剂的条件下进行反应，得到化合物c；②、化合物c与1,2-环己二胺在碱、催化剂和醇类溶剂的条件下进行反应，得到式Ⅰ所示的化合物；其中，R1、R2、R3、R4、R5分别或同时选自H、卤素、羟基、硝基、羰基或C1～C8烷基，X为卤素。进一步的，化合物a-1在50％硫酸、NaNO2的条件下进行反应，得到化合物a；其中，R1选自H、卤素、羟基、硝基、羰基或C1～C8烷基；所述化合物a-1与50％硫酸的重量体积比为1：3.4～5.0g/ml，所述化合物a-1与NaNO2的摩尔比为1：2.5～3.0。进一步的，步骤①中，所述化合物a与化合物b的摩尔比为1：1.0～1.2，所述化合物a与碱的摩尔比为1：5～10，所述化合物a与催化剂的摩尔比为1：0.25～0.30，所述化合物a与含氮类溶剂的重量体积比为1：50g/ml。进一步的，步骤①中，所述的碱选自碳酸钾或碳酸钠，所述的催化剂选自碘化亚铜或溴化亚铜，所述的含氮类溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺。进一步的，步骤②中，所述化合物c与1,2-环己二胺的摩尔比为1：1.2～1.5，所述化合物c与碱的摩尔比为1：3～3.5，所述化合物c与催化剂的摩尔比为1：2.2～2.6，所述化合物c与醇类溶剂的重量体积比为1：30～45g/ml。进一步的，步骤②中，所述的碱选自碳酸钾或碳酸钠，所述的催化剂选自碘或N-溴代丁二酰亚胺，所述的醇类溶剂为叔丁醇。进一步的，步骤②中，所述反应的温度为70～80℃。进一步的，R1、R2、R3、R4、R5分别或同时选自H或C1～C8烷基；优选的，R1、R2、R3、R4、R5分别或同时选自H或C1～C4烷基；更优选的，R1选自H或C1～C4烷基；R2、R3、R4、R5同时为H。进一步的，所述卤素选自氟、氯、溴或碘。本专利技术还提供了一种药物组合物，它是以上述的化合物或其药学上可接受的盐、晶型、水合物或溶剂合物为活性成分，加上药学上常用的辅料或辅助性成分制备得到的制剂。与吡非尼酮相比，本专利技术新化合物具有不同的环结构，且本专利技术新化合物的抗纤维化活性显著优于吡非尼酮，特别是，本专利技术新化合物对成纤维细胞增殖的抑制率达到了95％以上，相对于吡非尼酮的8.15％，提高幅度达到10倍多，同时，本专利技术新化合物对成纤维细胞分泌纤维连接蛋白的抑制效果也显著优于吡非尼酮，具有良好的产业化前景。本专利技术中提供的化合物和衍生物可以根据IUPAC(国际纯粹与应用化学联合会)或CAS(化学文摘服务社，Columbus，OH)命名系统命名。关于本专利技术的使用术语的定义：除非另有说明，本文中基团或者术语提供的初始定义适用于整篇说明书的该基团或者术语；对于本文没有具体定义的术语，应该根据公开内容和上下文，给出本领域技术人员能够给予它们的含义。“取代”是指分子中的氢原子被其它不同的原子或分子所替换。碳氢基团中碳原子含量的最小值和最大值通过前缀表示，例如，前缀Ca～Cb烷基表明任何含“a”至“b”个碳原子的烷基。因此，例如，C1～C4烷基是指包含1～4个碳原子的烷基；取代的C1～C4烷基是指烷基中包含1～4个碳原子，不将取代基的碳原子数计算在内。术语“药学上可接受的”是指某载体、运载物、稀释剂、辅料，和/或所形成的盐通常在化学上或物理上与构成某药物剂型的其它成分相兼容，并在生理上与受体相兼容。术语“盐”和“可药用的盐”是指上述化合物或其立体异构体，与无机和/或有机酸和碱形成的酸式和/或碱式盐，也包括两性离子盐(内盐)，还包括季铵盐，例如烷基铵盐。这些盐可以是在化合物的最后分离和纯化中直接得到。也可以是通过将上述化合物，或其立体异构体，与一定数量的酸或碱适当(例如等当量)进行混合而得到。这些盐可能在溶液中形成沉淀而以过滤方法收集，或在溶剂蒸发后回收而得到，或在水介质中反应后冷冻干燥制得。本专利技术中所述盐可以是化合物的盐酸盐、硫酸盐、枸橼酸盐、苯磺酸盐、氢溴酸盐、氢氟酸盐、磷酸盐、乙酸盐、丙酸盐、丁二酸盐、草酸盐、苹果酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、马来酸盐、酒石酸盐或三氟乙酸盐。显然，根据本专利技术的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本专利技术上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。以下通过实施例形式的具体实施方式，对本专利技术的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本专利技术上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本专利技术上述内容所实现的技术均属于本专利技术的范围。具体实施方式本专利技术具体实施方式中使用的原料、设备均为已知产品，通过购买市售产品获得。缩写：DMF：N,N-二甲基甲酰胺；TLC：薄层色谱；3T3L1：小鼠胚肺成纤维细胞；FBS(fetal bovine serum)：胎牛血清；DMSO：二甲基亚砜；DMEM(dulbecco's modified eagle medium)：DMEM培养基；ElISA：酶联免疫吸附测定法；MTT(3-(4,5-dimethyl-2-thiazolyl)-2,5-diphenyl-2H-tetrazolium bromide)：噻唑蓝比色法；IC50(half maximal inhibitory concentration)：半数抑制浓度。实施例1、本专利技术化合物5e的合成合成路线：1、化合物3(5-甲基-2-(1H)-吡啶酮)的合成在25mL反应瓶中先加入3.40mL 50％硫酸(v/v)，然后加入1.00g(10mmol)2-氨基-5-甲基吡啶(化合物1)，冰盐浴冷却至10℃以下，搅拌几分钟后，反应液变为乳白色；然后缓慢滴加1.72g(25mmol)NaNO2与3mL H2O组成的混合溶液，滴加过程中有棕黄色有刺激性气味气体产生，加毕，反应液变为淡黄色，用10％的稀硫酸调pH至7-8本文档来自技高网...

【技术保护点】
式Ⅰ所示的化合物或其药学上可接受的盐、晶型、水合物或溶剂合物：其中，R1、R2、R3、R4、R5分别或同时选自H、卤素、羟基、硝基、羰基或C1～C8烷基。

【技术特征摘要】
1.式Ⅰ所示的化合物或其药学上可接受的盐、晶型、水合物或溶剂合物：其中，R1、R2、R3、R4、R5分别或同时选自H、卤素、羟基、硝基、羰基或C1～C8烷基。2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、晶型、水合物或溶剂合物，其特征在于：R1、R2、R3、R4、R5分别或同时选自H或C1～C8烷基；优选的，R1、R2、R3、R4、R5分别或同时选自H或C1～C4烷基。3.根据权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐、晶型、水合物或溶剂合物，其特征在于：R1选自H或C1～C4烷基；R2、R3、R4、R5同时为H。4.根据权利要求3所述的化合物或其药学上可接受的盐、晶型、水合物或溶剂合物，其特征在于：式Ⅰ所示的化合物为5.权利要求1～4任意一项所述化合物的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：①、化合物a与化合物b在碱、催化剂和含氮类溶剂的条件下进行反应，得到化合物c；②、化合物c与1,2-环己二胺在碱、催化剂和醇类溶剂的条件下进行反应，得到式Ⅰ所示的化合物；其中，R1、R2、R3、R4、R5分别或同时选自H、卤素、羟基、硝基、羰基或C1～C8烷基，X为卤素。6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于：步骤①中，所述化合物a是由以下步骤制备得到：化合物a-1在50％硫酸、NaNO2的条件下进行反应，得到化合物a；其中，R1选自H、卤素、羟基、硝基、羰基或C1～C8烷基；所述化合物a-1与50％硫酸的重量体积比为1：3.4～5.0g/ml，所述化合物a-1与NaNO2的摩尔比为1：2.5～3.0。7.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于：步骤①中，所述化合物a...

【专利技术属性】
技术研发人员：杨若一，胡冰霜，黎勇，曹婷婷，杨子耀，
申请(专利权)人：杨若一，
类型：发明
国别省市：四川;51