本发明专利技术公开了一种三苄糖苷重要中间体1，2‑二‑O‑亚异丙基‑3，5，6‑三‑O‑苄基‑D‑呋喃葡萄糖的制备方法，所述方法为：将如式(I)所示的1，2‑二‑O‑亚异丙基‑D‑呋喃葡萄糖加入氯化苄中，控制温度，搅拌加入无机碱，在碱性条件下，发生亲核取代反应，再通过分子蒸馏提纯，得到高纯度，高含量的1，2‑二‑O‑亚异丙基‑3，5，6‑三‑O‑苄基‑D‑呋喃葡萄糖(II)。本发明专利技术优点，反应条件温和，能较好的控制杂质的生成，使用溶剂较少，操作简单，方便，无污染，适合大生产操作，分子蒸馏提纯方式能除去普通高温减压蒸馏所不能除去的杂质，产品纯度能够达到92.3％，含量达到95％的高纯度，高含量的中间体1，2‑二‑O‑亚异丙基‑3，5，6‑三‑O‑苄基‑D‑呋喃葡萄糖，有利于三苄糖苷(III)的制备。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种三苄糖苷重要中间体1，2-二-O-亚异丙基-3，5，6-三-O-苄基-D-呋喃葡萄糖的合成以及精制方法。技术背景三苄糖苷(Tribenoside,TBS)，即乙基-3,5,6-三苄氧基-D-呋喃葡萄糖苷，它具有抗炎、抗毒素、增强毛细血管韧力、保护创伤组织并促使其愈合的作用及较弱的镇痛作用，与神经鞘氨醇合用可预防性地对抗革兰氏阴性及阳性菌。该药于上世纪50年代发现并合成，于1999年由日本首先开发为治疗痔疮的口服药物，由于其具有极强的脂溶性，易于被小肠吸收，药物利用率较高，故其临床疗效较其它同类药物有很大提高。在本专利技术之前，有相关资料提到过实验方法为：取1，2-二-O-亚异丙基-D-呋喃葡萄糖8.8g，苄基氯50.6g，冷却搅拌下加入氢氧化钾28g，于80℃～90℃搅拌3h，用氯仿提取反应液，除去氯仿后，减压蒸馏，得到1，2-二-O-亚异丙基-3，5，6-三-O-苄基-D-呋喃葡萄糖8.9g。此方法得到的杂质较多，纯度含量都较低，达不到较高纯度的1，2-二-O-亚异丙基-3，5，6-三-O-苄基-D-呋喃葡萄糖，影响下一步中三苄糖苷的制备。
技术实现思路
本专利技术的目的克服了现有文献的技术缺点，从投料配比，反应温度，物料使用，生产操作，提纯方法等角度出发，专利技术了一种工艺合理，杂质较少，操作方便，纯度，含量较高的1，2-二-O-亚异丙基-3，5，6-三-O-苄基-D-呋喃葡萄糖的合成方法。本专利技术采用的技术方案是：一种如式(II)所示的1，2-二-O-亚异丙基-3，5，6-三-O-苄基-D-呋喃葡萄糖的合成方法，它是如式(III)所示的三苄糖苷的重要中间体。(1)将如式(I)所示的1，2-二-O-亚异丙基-D-呋喃葡萄糖加入氯化苄中，控制温度在70～150℃下，搅拌缓慢加入无机碱A，反应3～4小时。(2)降温至0～40℃，滴加水，加入有机溶剂B，搅拌萃取后，水洗后，减蒸溶剂至干。(3)将减蒸后的物料，通过提纯得到杂质较少，含量较高的1，2-二-O-亚异丙基-3，5，6-三-O-苄基-D-呋喃葡萄糖。本专利技术所涉及的反应式如下:所述方法中，1，2-二-O-亚异丙基-D-呋喃葡萄糖与氯化苄，无机碱的投料物质的量的比为1：3.0～14.0：6.0～15.0。其所述步骤(1)中，反应温度控制在85℃～100℃上，步骤(2)降温温度为20～30℃。所述的方法步骤(1)中无机碱为下列一种或两种以上的混合物：碳酸钠、氢氧化钠、碳酸钾、氢氧化钾、碳酸铯、氢氧化铯、氢氧化锂、氢氧化钡；优选为：氢氧化钠、氢氧化钾。所述的方法的有机溶剂B为下列一种或两种以上的任意组合：C2～C6的酯、C1～C6的卤代烷烃、C2～C9的烷烃、C2～C6含氮有机溶剂；优选为：二氯甲烷、三氯甲烷、正己烷、正庚烷。所述方法中所选提纯方式为分子蒸馏提纯。优选的，所述方法按如下顺序步骤进行：(1)将如式(I)所示的1，2-二-O-亚异丙基-D-呋喃葡萄糖加入氯化苄中，加热，控制温度在85～100℃下，搅拌下缓慢加入无机碱，反应放热，控制好反应温度，反应3～4小时。(2)待反应完成后，体系降温至20～30℃，滴加水，加入正己烷，搅拌15min后，静置分层,有机层水洗后，40℃～45℃上减蒸正己烷至无流出。(3)将减蒸后的物料，在特定的温度及压力条件下，通过分子蒸馏提纯，得到纯度和含量较高的1，2-二-O-亚异丙基-3，5，6-三-O-苄基-D-呋喃葡萄糖。本专利技术与现有的技术相比，其创新点在于：对1，2-二-O-亚异丙基-D-呋喃葡萄糖与氯化苄，无机碱的投料进行了改进，同时对体系反应温度，进行了改变，能够使得反应更加充分，产生的杂质，对于制备三苄糖苷有影响的杂质，进行了有效的控制。后处理中，改变有机溶剂，并加入水洗，操作比较简便，易于放大生产。提纯方式，把原来的减压蒸馏，改为分子蒸馏，能除去现有技术不能除去的沸点较高的杂质，使得产品的纯度和含量有很大提高。本专利技术的有益效果主要体现在：优化了原料的配比，提高了反应的温度，优化后处理的方式，通过分子蒸馏提纯，得到杂质较少，纯度高，质量高，收率稳定的中间体1，2-二-O-亚异丙基-3，5，6-三-O-苄基-D-呋喃葡萄糖，同时工艺反应条件温和，操作简便，易于生产放大。附图说明图1是1，2-二-O-亚异丙基-3，5，6-三-O-苄基-D-呋喃葡萄糖对照品图谱。图2是实施案例1中，过分子蒸馏前样品的高效液相色谱的谱图。图3是实施案例1中，过分子蒸馏后1，2-二-O-亚异丙基-3，5，6-三-O-苄基-D-呋喃葡萄糖样品的高效液相色谱谱图。图4是实施案例2中，过分子蒸馏前样品的高效液相色谱的谱图。图5是实施案例2中，过分子蒸馏后1，2-二-O-亚异丙基-3，5，6-三-O-苄基-D-呋喃葡萄糖样品的高效液相色谱谱图。图6是实施案例3中，过分子蒸馏前样品的高效液相色谱的谱图。图7是实施案例3中，过分子蒸馏后1，2-二-O-亚异丙基-3，5，6-三-O-苄基-D-呋喃葡萄糖样品的高效液相色谱谱图。具体实施例以下以具体实施例来说明本专利技术的技术方案，但本专利技术的保护范围不限于此。实施案例1:1，2-二-O-亚异丙基-3，5，6-三-O-苄基-D-呋喃葡萄糖的制备将1，2-二-O-亚异丙基-D-呋喃葡萄糖(25g,0.1135mol)加入到装有氯化苄(150g,1.185mol)的500ml三口瓶中，油浴锅加热，控制温度在85～95℃下，搅拌下缓慢加入氢氧化钾固体(76.3g,1.362mol),反应放热，控制加入速度，使内温不超过95℃，反应3～4小时。待反应完成后，体系降温至20～30℃，滴加水(100ml)，后加入正己烷(100ml)，搅拌15min后，静置分层,有机层再用水(100ml)洗涤后，40℃～45℃上减压蒸馏正己烷至无流出，取样HPLC检测，结果如图2所示。。将减蒸后的淡黄色物料，在特定的温度及压力条件下，通过分子蒸馏提纯，得到棕色的1，2-二-O-亚异丙基-3，5，6-三-O-苄基-D-呋喃葡萄糖57.55g,HPLC检测结果如图3所示，纯度为86.22％，含量90.11％，收率为93.12％％。实施案例2:1，2-二-O-亚异丙基-3，5，6-三-O-苄基-D-呋喃葡萄糖的制备将1，2-二-O-亚异丙基-D-呋喃葡萄糖(25g,0.1135mol)加入到装有氯化苄(150g,1.185mol)的500ml三口瓶中，油浴锅加热，控制温度在85～95℃下，搅拌下缓慢加入氢氧化钠固体(56.8g,1.419mol),反应放热，控制加入速度，使内温不超过95℃，反应3～4小时。待反应完成后，体系降温至20～30℃，滴加水(100ml)，后加入正己烷(100ml)，搅拌15min后，静置分层,有机层再用水(100ml)洗涤后，40℃～45℃上减压蒸馏正己烷至无流出，取样HPLC检测，结果如图4所示。将减蒸后的淡黄色物料，在特定的温度及压力条件下，通过分子蒸馏提纯，得到棕色的1，2-二-O-亚异丙基-3，5，6-三-O-苄基-D-呋喃葡萄糖56.02g,HPLC检测如图5所示，纯度为87.07％，含量为92.32％，收率为92.86％。实施案例3:1，2-二-O-亚异丙基-3，5，6-三-O-苄基-本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种如式(II)所示的1，2‑二‑O‑亚异丙基‑3，5，6‑三‑O‑苄基‑D‑呋喃葡萄糖的合成方法，它是如式(III)所示的三苄糖苷的重要中间体，其特征在于：方法包含以下操作：(1)将如式(I)所示的1，2‑二‑O‑亚异丙基‑D‑呋喃葡萄糖加入氯化苄中，控制温度在70～150℃下，搅拌缓慢加入无机碱A，反应3～4小时。(2)降温至0～40℃，滴加水，加入有机溶剂B，搅拌萃取后，水洗后，减蒸溶剂至干。(3)将减蒸后的物料，通过提纯得到杂质较少，含量较高的1，2‑二‑O‑亚异丙基‑3，5，6‑三‑O‑苄基‑D‑呋喃葡萄糖。
【技术特征摘要】
1.一种如式(II)所示的1，2-二-O-亚异丙基-3，5，6-三-O-苄基-D-呋喃葡萄糖的合成方法，它是如式(III)所示的三苄糖苷的重要中间体，其特征在于：方法包含以下操作：(1)将如式(I)所示的1，2-二-O-亚异丙基-D-呋喃葡萄糖加入氯化苄中，控制温度在70～150℃下，搅拌缓慢加入无机碱A，反应3～4小时。(2)降温至0～40℃，滴加水，加入有机溶剂B，搅拌萃取后，水洗后，减蒸溶剂至干。(3)将减蒸后的物料，通过提纯得到杂质较少，含量较高的1，2-二-O-亚异丙基-3，5，6-三-O-苄基-D-呋喃葡萄糖。2.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述步骤(1)中，反应温度控制在85℃～1...
【专利技术属性】
技术研发人员：孙崇永，胡自惠，花卉，孙继朋，胡自豪，
申请(专利权)人：山东康曼生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：山东;37
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