使用针对TNFα的单结构域抗体治疗免疫病症的方法技术

本发明专利技术涉及结合TNFX的分子ozoralizumab(ATN‑103)，使用该分子治疗免疫病症的方法，所述免疫病症包括类风湿性关节炎，和用于治疗类风湿性关节炎的具体的给药方案。

【技术实现步骤摘要】
本申请是国际申请号PCT/EP2012/055830，国际申请日2012-03-30，中国申请号201280016811.X，中国日2013-09-30，专利技术名称为“使用针对TNFα的单结构域抗体治疗免疫病症的方法”的分案申请。专利
本专利技术涉及包括针对肿瘤坏死因子α(TNFa)的单结构域抗原结合(SDAB)分子的多肽和使用SDAB分子治疗诸如类风湿性关节炎的免疫病症的方法。专利技术背景针对TNFa的SDABs，例如，记述在PCT公布WO 04/041862和WO 06/122786中。这些抗-TNFa SDABs可以用于预防和/或治疗与TNFa相关的疾病和病症和/或由TNFa介导的疾病和病症，诸如炎症、类风湿性关节炎(rheumatoid arthritis)、克罗恩病(Crohn′s disease)、溃疡性结肠炎(ulcerative colitis)、炎性肠综合征(inflammatory bowel syndrome)、多发性硬化(multiple sclerosis)、艾迪生病(Addison's disease)、自身免疫性肝炎(autoimmune hepatitis)、自身免疫性腮腺炎(autoimmune parotitis)、1型糖尿病(diabetes type 1)、附睾炎(epididymitis)、肾小球肾炎(glomerulonephritis)、格雷夫斯病(Graves′disease)、吉兰一巴雷综合征(Guillain-Barre syndrome)、桥本病(Hashimoto′sdisease)、溶血性贫血(hemolytic anemia)、系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus)、男性不育(male infertility)、多发性硬化、重症肌无力(myasthenia gravis)、天疱疮(pemphigus)、银屑病(psoriasis)、风湿热(rheumatic fever)、结节病(sarcoidosis)、硬皮病(scleroderma)、舍格伦综合征(Sjogren′s syndrome)、脊柱关节病(spondyloarthropathies)、甲状腺炎(thyroiditis)和血管炎(vasculitis)。治疗方案中使用抗-TNF治疗剂已经改善了患有炎性病症的患者的疾病负担和生活质量，但是这些治疗大多需要由专业医疗保健人员定期(例如，每周)注射药物。频繁的门诊和注射给医疗保障系统、患者以及他们的看护者带来显著的负担。减少这些门诊并且给患者和看护者提供自我给药选择可能带来显著的个人和经济利益。并不是每种抗-TNF治疗剂都将成为减少治疗频率或自我注射的候选物，因此，对于新型抗-TNF治疗剂存在需求，所述新型抗-TNF治疗剂在以较长的时间间隔(例如，每月一次或两月一次(bi-monthly))给药和/或自我注射时是有效的。接受抗肿瘤坏死因子(TNF)药物的患者处于由细菌、分枝杆菌、真菌、病毒、寄生虫和其他机会病原体引起的严重感染(SI)的危险。这些感染可能与基础疾病相关或与治疗采用的药物相关。严重感染(SI)导致住院或死亡或者需要诸如抗生素的药物。因此，需要在保持药物功效的同时将严重感染降至最低。专利技术概述本专利技术解决上文提及的需求中的一种或多种。使用包括抗-TNFa SDAB的多肽的特定给药方案治疗患有类风湿性关节炎的人受试者导致所述受试者疾病状态的统计学显著的改善。因此，在一些实施方案中，本专利技术包括治疗有此需要的人中的免疫病症的方法，所述方法包括给该人施用多个30-200mg剂量的包括两种抗-TNFa SDABs和抗-人血清白蛋白(HSA)SDAB的多肽，其中各次给药在时间上间隔至少约四周。建模表明包括抗-TNFa SDAB的多肽随着剂量增加在延长的时间间隔是有效的，临床上没有显著增加的不良作用。同时使用抗-TNF抑制剂的比较建模进一步揭示包括抗-TNFa SDAB的多肽组合了有利的功效而对SI作用的危险模式没有影响。因此，在一些实施方案中，本专利技术包括治疗有此需要的人中的免疫病症的方法，所述方法包括给该人施用多个30-400mg剂量的包括两种抗-TNFa SDABs和抗-人血清白蛋白(HSA)SDAB的多肽，其中各次给药在时间上间隔至少月四周，诸如约8周或2个月。在一些实施方案中，本专利技术包括包括两种抗-肿瘤坏死因子(TNFa)SDABs和抗-人血清白蛋白(HSA)SDAB的多肽，所述多肽用于治疗有此需要的人中的免疫病症，治疗通过给该人施用多个30-400mg剂量的所述多肽进行，其中所述剂量间隔为至少约每四周。在一些实施方案中，所述抗-TNFa SDAB包括3个互补决定区(CDR1、CDR2和CDR3)，其中：(a)CDR1包括(i)氨基酸序列DYWMY(SEQ ID NO：22)；(ii)与DYWMY(SEQ ID NO：22)具有至少80％序列同一性的氨基酸序列；或(iii)与DYWMY(SEQ ID NO：22)仅具有1个氨基酸差异的氨基酸序列；(b)CDR2包括(i)氨基酸序列EINTNGLITKYPDSVKG(SEQ ID NO：23)；(ii)与EINTNGLITKYPDSVKG(SEQ ID NO：23)具有至少80％、90％或95％序列同一性的氨基酸序列；或(iii)与EINTNGLITKYPDSVKG(SEQ ID NO：23)具有2个或1个氨基酸差异的氨基酸序列；和(c)CDR3包括(i)氨基酸序列SPSGFN(SEQ ID NO：24)；(ii)与SPSGFN(SEQ ID NO：24)具有至少80％序列同一性的氨基酸序列；或(iii)与SPSGFN(SEQ ID NO：24)具有1个氨基酸差异的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗-HSA SDAB包括3个CDRs(CDR1、CDR2和CDR3)，其中(a)CDR1包括(i)氨基酸序列SFGMS(SEQ ID NO：25)；(ii)与SFGMS(SEQ ID NO：25)具有至少80％序列同一性的氨基酸序列；或(iii)与SFGMS(SEQ ID NO：25)仅具有1个氨基酸差异的氨基酸序列；(b)CDR2包括(i)氨基酸序列SISGSGSDTLYADSVKG(SEQ ID NO：26)；(ii)与SISGSGSDTLYADSVKG(SEQ ID NO：26)具有至少80％、90％或95％序列同一性的氨基酸序列；或(iii)与SISGSGSDTLYADSVKG(SEQ ID NO：26)具有2个或1个氨基酸差异的氨基酸序列；和(c)CDR3包括(i)氨基酸序列GGSLSR(SEQ ID NO：27)；(ii)与10GGSLSR(SEQ ID NO：27)具有至少80％序列同一性的氨基酸序列；或(iii)与GGSLSR(SEQ ID NO：27)具有1个氨基酸差异的氨基酸序列。在具体的实施方案中，所述抗-TNFa SDABs中的至少一个包括与SEQ ID NO：2(TNF30)具有至少80％、90％、95％或99％的序列同一性的氨基酸序列。在具体的实施方案中，所述抗-HSA SDAB包括与SEQ ID NO：5(本文档来自技高网...

【技术保护点】
多种包含30‑400mg剂量多肽的药物制剂在制备用于治疗有此需要的人中的免疫病症的试剂盒中的用途，其中所述多肽包括两个抗‑肿瘤坏死因子α(TNFα)SDABs和抗‑人血清白蛋白(HSA)SDAB。

【技术特征摘要】
2011.03.30 US 61/469,3881.多种包含30-400mg剂量多肽的药物制剂在制备用于治疗有此需要的人中的免疫病症的试剂盒中的用途，其中所述多肽包括两个抗-肿瘤坏死因子α(TNFα)SDABs和抗-人血清白蛋白(HSA)SDAB。2.权利要求1的用途，其中每个抗-TNFα SDAB包括3个互补决定区(CDR1、CDR2和CDR3)，其中(a)CDR1包括(i)氨基酸序列DYWMY(SEQ ID NO：22)；(ii)与DYWMY(SEQ ID NO：22)具有至少80％序列同一性的氨基酸序列；或(iii)与DYWMY(SEQ ID NO：22)仅具有1个氨基酸差异的氨基酸序列；(b)CDR2包括(i)氨基酸序列EINTNGLITKYPDSVKG(SEQ ID NO：23)；(ii)与EINTNGLITKYPDSVKG(SEQ ID NO：23)具有至少80％、90％或95％序列同一性的氨基酸序列；或(iii)与EINTNGLITKYPDSVKG(SEQ ID NO：23)具有2个或1个氨基酸差异的氨基酸序列；和(c)CDR3包括(i)氨基酸序列SPSGFN(SEQ ID NO：24)；(ii)与SPSGFN(SEQ ID NO：24)具有至少80％序列同一性的氨基酸序列；或(iii)与SPSGFN(SEQ5 ID NO：24)具有1个氨基酸差异的氨基酸序列。3.权利要求1或2的用途，其中CDR1包括氨基酸序列DYWMY(SEQ ID NO：22)，CDR2包括氨基酸序列EINTNGLITKYPDSVKG(SEQ ID NO：23)，以及CDR3包括氨基酸序列SPSGFN(SEQ ID NO：24)。4.权利要求1-3中任一项的用途，其中所述抗-TNFα SDABs中的至少一个包括与SEQ ID NO：5(TNF30)具有至少80％、90％、95％或99％序列同一性的氨基酸序列。5.权利要求1-4中任一项的用途，其中每个抗-TNFα SDAB包括与SEQ ID NO：5(TNF30)具有至少80％、90％、95％或99％序列同一性的氨基酸序列。6.权利要求1-5中任一项的用途，其中所述抗-HSA SDAB包括3个CDRs(CDR1、CDR2和CDR3)，其中(a)CDR1包括(i)氨基酸序列SFGMS(SEQ ID NO：25)；(ii)与SFGMS(SEQ ID NO：25)具有至少80％序列同一性的氨基酸序列；或(iii)与SFGMS(SEQ ID NO：25)仅具有1个氨基酸差异的氨基酸序列；(b)CDR2包括(i)氨基酸序列SISGSGSDTLYADSVKG(SEQ ID NO：26)；(ii)与SISGSGSDTLYADSVKG(SEQ ID NO：26)具有至少80％、90％或95％序列同一性的氨基酸序列；或(iii)与SISGSGSDTLYADSVKG(SEQ ID NO：26)具有2个或1个氨基酸差异的氨基酸序列；和(c)CDR3包括(i)氨基酸序列GGSLSR(SEQ ID NO：27)；(ii)与GGSLSR(SEQ ID NO：27)具有至少80％序列同一性的氨基酸序列；或(iii)与GGSLSR(SEQ ID NO：27)具有1个氨基酸差异的氨基酸序列。7.权利要求6的用途，其中CDR1包括氨基酸序列SFGMS(SEQ ID NO：25)，CDR2包括氨基酸序列SISGSGSDTLYADSVKG(SEQ ID NO：26)，以及CDR3包括氨基酸序列GGSLSR(SEQ ID NO：27)。8.权利要求6或7的用途，其中所述抗-HSA SDAB包括与SEQ ID NO：10(ALB8)具有至少80％、90％、95％或99％序列同一性的氨基酸序列。9.权利要求1-8中任一项的用途，其中所述多肽包括SEQ ID NO：1的氨基酸序列(ozoralizumab)。10.权利要求1-9中任一项的用途，其中所述SDABs中的至少一个是人源化的。11.权利要求1-10中任一项的用途，其中所述两个抗-TNFα SDABs的每一个和抗-HSA SDAB通过接头连接，其中每个接头选自由SEQ ID NO：6和SEQ ID NO：7的氨基酸序列组成的组。12.权利要求1-11中任一项的用途，其中所述剂量选自由下列各项组成的组：约30，80，100，120，140，160，180，200，250，275，300，320，350，375和400mg的SDAB分子。13.权利要求1-12中任一项的用途，其中所述多肽皮下或静脉内施用。14.权利要求1-13中任一项的用途，其中所述试剂盒还包含氨甲蝶呤。15.权利要求1-14中任一项的用途，其中所述多肽是药用制剂的形式。16.权利要求1-15中任一项的用途，其中所述免疫病症选自由下列各项组成的组：炎症，关节炎，包括类风湿性关节炎、银屑病关节炎、强直性脊柱炎、青少年特发性关节炎和骨关节炎，COPD，哮喘，炎性肠病，包括克罗恩病和溃疡性结肠炎，多发性硬化，艾迪生病，自身免疫性肝炎，自身免疫性腮腺炎，I型糖尿病，附睾炎，肾小球肾炎，格雷夫斯病，吉兰-巴雷综合征，桥本病，溶血性贫血，系统性红斑狼疮，男性不育，多发性硬化，重症肌无力，天疱疮，银屑病，化脓性汗腺炎，风湿热，结节病，硬皮病，舍格伦综合征，脊柱关节病，甲状腺炎和血管炎。17.权利要求16的用途，其中所述免疫病症是类风湿性关节炎。18.包含80mg的多肽的药物制剂用于制造用于治疗有此需要的人中的类风湿性关节炎的试剂盒的用途，其中所述试剂盒还包含氨甲蝶呤，所述多肽包括SEQ ID NO：1的氨基酸序列。19.药物制剂，所述药物制剂包含：(a)浓度为约1mg/ml至250mg/ml...

【专利技术属性】
技术研发人员：马丁·黑根，盖尔·科默，阿马纳什·夏尔马，凯西·希尔兹，
申请(专利权)人：埃博灵克斯股份有限公司，
类型：发明
国别省市：比利时;BE