一种穿心莲内酯与甘草皂苷双药纳米复合粒子及其制备方法和用途技术

本发明专利技术公开了一种穿心莲内酯与甘草皂苷双药纳米复合粒子及其制备方法和用途，属于药物制剂领域，该纳米复合粒子是以穿心莲内酯纳米晶体为核，以具有药理作用与天然表面活性属性的甘草皂苷为壳的纳米粒子结构。本发明专利技术的优点在于该纳米复合粒子可显著提高穿心莲内酯的溶出速度与生物利用度，同时实现了穿心莲内酯与甘草皂苷的协同给药，可发挥药物配伍疗效，并便于进一步加工成含有该复合粒子的制剂剂型，方便临床应用。本发明专利技术制备工艺简单，不使用有毒溶剂与合成表面活性剂或高分子材料，安全性高、成本低，易于工业化，具有很好的应用前景。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及药物制剂
，尤其涉及一种穿心莲内酯与甘草皂苷双药纳米复合粒子及其制备方法和用途。
技术介绍
穿心莲内酯(Andrographolide)系自爵床科植物穿心莲中提取得到的二萜内酯类化合物。现代研究表明穿心莲内酯除具有抗炎、抗肿瘤、免疫刺激、保肝利胆等功能，对CCl4、D-半乳糖胺、对乙酰氨基酚造成的肝损伤具有显著保护作用，可显著降低SGPT、SGOT、SALP、HTG水平，抑制肝细胞的凋亡和肝脏的炎症反应，其在肺炎、上呼吸道感染、肝损伤等疾病领域具有重要的应用价值。但穿心莲内酯水溶解度差(22℃条件下69μg/ml)，且稳定性差(pH>12条件下容易开环、脱水、异构化等)，中性pH条件下油水分配系数(LogP)为2.013，生物利用度低(口服生物利用度0.98％)(魏存芳.穿心莲二萜内酯类化合物的药代动力学研究.广州中医药大学硕士学位论文,2009)，所以穿心莲内酯的药理活性并没有得到充分发挥。为提高穿心莲内酯的溶出度与生物利用度，前期制剂工作者通过许多方法来解决这一问题，如有人将其制备成环糊精包合物，虽然克服了穿心莲内酯溶解度低的问题，但环糊精包合物体内代谢缓慢，有严重的肾脏毒性，且成本较高(CN 102343096A)。文献报道的还有将穿心莲内酯制成固体脂质纳米粒(CN 102716 080A)；制成固体分散体(CN 101433522A)；制成纳米乳(CN 1931130A)；制成脂微球(CN 1686108A)；制成研磨悬浮液(CN 102614133A)等。以上文献与专利所涉及的方法在一定程度上改善了穿心莲内酯的体内吸收，但仍存在很多问题，如制剂的生物利用度仍然较低、液体制剂稳定性差、制备过程中加入大量的合成载体材料或有毒溶剂、制备工艺复杂、成本高等。为了充分发挥穿心莲内酯的药理活性，仍需要进一步克服现存的问题。前期我们公开了一种穿心莲内酯纳米晶体中间体及其制备方法与应用(CN 104983688A)，利用纳米技术为改善穿心莲内酯的溶出度与生物利用度提供了一种有效的方法。令人遗憾的是，上述专利技术中采用化学表面活性剂和高分子聚合物作为稳定剂，安全性方面受到一定影响。迫于这些限制，本专利技术在前期基础上，以天然稳定剂甘草皂苷为稳定剂，将对该技术的推广应用具有极其重要的意义。甘草皂苷(甘草酸)是甘草的主要药效成分和甜味成分，又称甘草甜素。现代研究表明甘草酸具有较强的抗炎，抗病毒，保护肝细胞、降低丙氨酸氨基转移酶、天冬氨酸氨基转移酶和血清胆红素等作用，广泛应用于药物、食品添加剂以及化妆品领域，已列为世界重要的精细化工产品。由于其是一个含有两分子葡萄糖醛酸的三萜皂苷结构，具有较强的表面活性作用和胶凝能力(A.Otsuka,Y.Yonezawa,K.Iba,T.Tatsumi,H.Sunada.Physico-chemical properties of glycyrrhizic acid in aqueous media.I.Surface-active properties and formation of molecular aggregates,Yakugaku Zasshi 96(1976)203-208；Koga K.,Takekoshi K.,Kawashima S.,Taniguchi M.,Murakami M.2004.Clove Oil Prevents Glycyrrhizin Gel Formation in Aqueous Solution.Chem.Pharm.Bull.52(12)1507-1510)。因此，甘草皂苷一方面可以作为一种天然的表面稳定剂，另一方面其与穿心莲内酯在保护肝损伤方面具有显著协同作用。然而，目前未见实现穿心莲内酯与甘草皂苷双药协同载药制剂的研究报道。
技术实现思路
本专利技术目的是为了公开一种穿心莲内酯与甘草皂苷双药纳米复合粒子及其制备方法，所制得的纳米复合粒子以穿心莲内酯纳米晶体为核，以甘草皂苷为功能性稳定剂，可显著提高穿心莲内酯的溶解度与生物利用度。本专利技术采用如下技术方案：本专利技术的穿心莲内酯与甘草皂苷双药纳米复合粒子是由穿心莲内酯、甘草皂苷和/或保护剂组成。本专利技术的穿心莲内酯与甘草皂苷双药纳米复合粒子中，以穿心莲内酯的重量计(w/w％)，甘草皂苷重量比为5％～300％，保护剂的重量比为0～400％。优选：本专利技术的穿心莲内酯与甘草皂苷双药纳米复合粒子中，以穿心莲内酯的重量计(w/w％)，甘草皂苷重量比为10％～200％，保护剂的重量比为100～200％。更优选：本专利技术的穿心莲内酯与甘草皂苷双药纳米复合粒子中，以穿心莲内酯的重量计(w/w％)，甘草皂苷重量比为100～150％，保护剂的重量比为50％～100％。所述的保护剂为羟丙基纤维素、明胶、西黄蓍胶、聚乙烯醇、羧甲基纤维素钠与微晶纤维素、蔗糖、乳糖、葡萄糖、海藻糖、麦芽糖、甘露醇、麦芽糊精、山梨醇、聚乙二醇、微粉硅胶中的一种或几种。本专利技术的穿心莲内酯与甘草皂苷双药纳米复合粒子复溶后可形成纳米混悬液，平均粒径范围为10～1000nm，跨距1.5～4.5；优选的为100～500nm，跨距1.5～3.5；更优选的为100～200nm，跨距1.5～2.5。本专利技术的穿心莲内酯与甘草皂苷双药纳米复合粒子的制备方法的具体步骤如下：(1)制备初混悬液：将配方量的甘草皂苷用水溶解，得到甘草皂苷溶液；然后，将配方量的穿心莲内酯分散于甘草皂苷溶液中，经高速剪切乳化法剪切，转速为:10000～25000rpm，剪切时间为2～15min；制得平均粒径范围为20～150μm的初混悬液；(2)制备穿心莲内酯纳米晶体混悬液：将步骤(1)制备的初混悬液加入高压均质机，控制均质温度为4～25℃，分别在200bar，400bar，600bar，800bar各均质循环5～30次；然后1000bar～1500bar条件下循环20-50次，制得穿心莲内酯纳米晶体混悬液；(3)制备纳米复合粒子：向步骤(2)制备的纳米晶体混悬液中加入配方量的保护剂分散溶解，采用冷冻干燥或喷雾干燥技术制备纳米复合粒子。本专利技术的穿心莲内酯与甘草皂苷双药纳米复合粒子可以用做制备治疗病毒性肝炎、病毒性上呼吸道感染、肝炎、肝损伤疾病的药物。本专利技术的治疗病毒性肺炎、病毒性上呼吸道感染、肝炎、肝损伤等疾病的药物含有有效量的本专利技术的穿心莲内酯与甘草皂苷纳米复合粒子及可药用载体和/或赋形剂。所述药物的剂型混悬剂、干混悬剂、冻干粉针、片剂、分散片，胶囊、颗粒剂、散剂、吸入剂、冲剂或丸剂。本专利技术的穿心莲内酯与甘草皂苷纳米复合粒子为固体粉末或粒子，在水中可复溶再分散成纳米混悬液，并可实现穿心莲内酯的迅速溶出；将穿心莲内酯与甘草皂苷加入适量水复溶分散后，取一滴滴于覆盖碳膜的铜网上，室温干燥。透射电子显微镜观察穿心莲内酯纳米粒子的形貌，结果见附图1。可知穿心莲内酯纳米晶体为椭圆或近球形形状，大小均匀，甘草皂苷吸附于纳米晶体表面。取适量穿心莲内酯与甘草皂苷纳米复合粒子，分别用双面导电胶粘到样品台上，用LB-3型粒子溅射仪镀上一层厚1～3nm的金膜，扫描电子显微镜下观察形态，结果见附图2，为固体粉末粒子。穿心莲内酯与甘草皂苷纳米复合粒子的DSC分析：对照：空本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种穿心莲内酯与甘草皂苷双药纳米复合粒子，其特征在于：所述的穿心莲内酯与甘草皂苷双药纳米复合粒子是由穿心莲内酯、甘草皂苷和/或保护剂组成。

【技术特征摘要】
1.一种穿心莲内酯与甘草皂苷双药纳米复合粒子，其特征在于：所述的穿心莲内酯与甘草皂苷双药纳米复合粒子是由穿心莲内酯、甘草皂苷和/或保护剂组成。2.如权利要求1所述的穿心莲内酯与甘草皂苷双药纳米复合粒子，其特征在于：所述的穿心莲内酯与甘草皂苷双药纳米复合粒子中，以穿心莲内酯的重量计(w/w％)，甘草皂苷重量比为5％～300％，保护剂的重量比为0～400％。3.如权利要求1所述的穿心莲内酯与甘草皂苷双药纳米复合粒子，其特征在于：所述的穿心莲内酯与甘草皂苷双药纳米复合粒子中，以穿心莲内酯的重量计(w/w％)，甘草皂苷重量比为10％～200％，保护剂的重量比为100～200％。4.如权利要求1所述的穿心莲内酯与甘草皂苷双药纳米复合粒子，其特征在于：所述的穿心莲内酯与甘草皂苷双药纳米复合粒子中，以穿心莲内酯的重量计(w/w％)，甘草皂苷重量比为100～150％，保护剂的重量比为50％～100％。5.如权利要求1-4任一项所述的穿心莲内酯与甘草皂苷双药纳米复合粒子，其特征在于：所述的保护剂为羟丙基纤维素、明胶、西黄蓍胶、聚乙烯醇、羧甲基纤维素钠与微晶纤维素、蔗糖、乳糖、葡萄糖、海藻糖、麦芽糖、甘露醇、麦芽糊精、山梨醇、聚乙二醇、微粉硅胶中的一种或几种。6.如权利要求1-4任一项所述的穿心莲内酯与甘草皂苷双药纳米复合粒子，其特征在于：所述的穿心莲内酯与甘草皂苷双药纳米复合粒子复溶后可形成纳米混悬液，平均粒径范围为10～1000nm，跨距...

【专利技术属性】
技术研发人员：岳鹏飞，杨明，谢元彪，郑琴，伍振峰，胡鹏翼，王雅琪，
申请(专利权)人：江西中医药大学，
类型：发明
国别省市：江西;36