制造2‑卤代烟腈的方法技术

一种制造2‑卤代烟腈的方法，包括使亚烷基腈与Cl‑化合物在有机溶剂和脱水剂中反应。该脱水剂在反应中实质上阻碍亚烷基腈的二聚化。由该反应形成的烯胺中间体使用卤化物供体成环，以制造2‑卤代烟腈。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】交叉引用的相关申请本申请主张于2013年8月29日提交的美国临时申请第61/871,496号的优先权，将其整体以引用的方式加入。
本申请涉及合成取代吡啶化合物的领域。更具体地，本申请涉及合成卤代烟腈。
技术介绍
多取代稠合吡啶是常用的化学品。它们是药物活性成分、生物标记以及药物合成的起始原料。然而不幸的是，难以高产率的合成它们。在2，3，4和2，3，4，5位上取代的吡啶尤其有价值，但鲜有用于吡啶取代的传统技术实际上会产生2，3，4或2，3，4，5取代的吡啶。Baldwin，Raab和Ponticello(BRP)先前开发了使用N，N-二甲基甲酰胺二甲缩醛(DMF-DMA)，从亚烷基丙二腈合成取代的2-溴烟腈的方案。方案1展示了BRP合成，其从亚烷基丙二腈到4，5-取代-2-溴烟腈。方案1.BRP合成是有用的，但对于在商业性生产中合成烟腈，产率并不理想。我们将BRP合成的产率归因于亚烷基丙二腈起始原料的二聚化。
技术实现思路
我们开发了使用亚烷基腈作为起始原料制造2-卤代烟腈化合物的新方法。通过在合成2-卤代烟腈时加入脱水剂，我们实质上阻碍了亚烷基腈的二聚化。相对于传统合成方法，阻碍亚烷基腈的二聚化实质提高了2-卤代烟腈的产率。一种制造2-卤代烟腈的方法，包括，(a)使具有化合物1的结构式的亚烷基腈与C1-化合物在有机溶剂和足以在反应中实质上阻碍亚烷基腈的二聚化的脱水剂中反应，从而形成烯胺中间体；以及(b)使该烯胺中间体与卤化物(X)供体成环，从而形成具有化合物3的结构式的2-卤代烟腈。该脱水剂可以是选自酸酐、乙酰氯、三氯化铝、亚硫酰氯、烷基芳基硅烷氯化物和三烷基芳基硅烷氯化物的至少一种脱水剂。该C1化合物可以是选自N，N-二甲基甲酰胺二甲缩醛、甲酸酯、甲醛、N，N-二甲基甲酰胺甲基甲基磺酰基缩醛、甲酸甲酯和一氧化碳中的至少一种化合物。该有机溶剂可以是选自二氯甲烷、甲苯、四氢呋喃、醚、乙酸乙酯和氯仿中的至少一种有机溶剂。该卤化物供体可以是选自卤化氢、烷基卤化物、硅烷卤化物中的至少一种卤化物供体。优选卤化物(X)为Br、Cl或I。足以在反应中实质上阻碍亚烷基腈的二聚化的脱水剂含量为10mol％-200mol％的脱水剂。该C1-化合物可在化学计量上相对于亚烷基腈过量。该方法可在间歇或流体的情况下实施。一个具体的基于流体的制造2-卤代烟腈的方法包括，通过使酮和丙二腈在含有干燥剂的第一流体反应器流过，合成具有化合物1a的结构式的亚烷基丙二腈，(b)通过在第二流体反应器流过，使该亚烷基丙二腈、C1-化合物、有机溶剂和在反应中足以实质上阻碍亚烷基丙二腈的二聚化的脱水剂反应，形成烯胺中间体；和(c)使该烯胺中间体与卤化物(X)供体成环，从而形成具有化合物3a的结构式的2-卤代烟腈。具体实施方式制造2-卤代烟腈的方法的一个实施方式大致如方案2所示。机理2.在第一反应中，该亚烷基腈起始原料与C1化合物在含有有机溶剂的溶液中反应。该溶液中还含有足以实质上在反应中阻碍该亚烷基腈的二聚化的脱水剂。该反应形成烯胺中间体。然后通过使该烯胺与卤化物供体反应，使得该烯胺成环，以形成2-卤代烟腈。方案2中使用的缩写是典型地用于有机化学合成的那些。R1、R2和R3表示一般官能团。它们可以相同，它们也可以不同，取决于期望制造的2-卤代烟腈产品。X表示卤化物官能团，例如F、Cl、Br或I。R3优选吸电子基团，选自腈、羧酸、羧酸酯和亚砜。该亚烷基腈起始原料可选自多种不同的亚烷基腈，其大致如表1所示的化合物1。表1列举了可使用的亚烷基腈的例子，但该列举并非限于这些例子。化合物1a-1n是化合物1的更具体的种类。化合物3是用化合物1实施方案2制备的一般的2-卤代烟腈。同样地，化合物3a-3n是各自对应1a-1n的2-卤代烟腈。可实施方案2以制造多种2-卤代烟腈。实践中，选择具有期望在2-卤代烟腈最终产物上具有的作为取代基的R1和R2官能团的亚烷基腈。通过选择合适的卤化物供体，使卤化物位于2-卤代烟腈上。表1.亚烷基腈的例子，以及对应的2-卤代烟腈在方案2的最初步骤中使用脱水剂是有益的，因为脱水剂实质上阻碍亚烷基腈的二聚化。通过实质上阻碍亚烷基腈的二聚化，相对于BRP合成，烯胺中间体的产率被提高。可使用的脱水剂的例子包括但不限于，选自酸酐、乙酰氯、三氯化铝、亚硫酰氯、三烷基芳基硅烷氯化物和烷基芳基硅烷氯化物中的至少一种脱水剂。该C1-化合物为单碳有机化合物。可使用的C1-化合物的例子包括但不限于，选自N，N-二甲基甲酰胺二甲缩醛(DMF-DMA)、甲酸酯、甲醛、N，N-二甲基甲酰胺甲基甲基磺酰基缩醛、甲酸甲酯和一氧化碳中的至少一种化合物。使用的C1化合物的量可根据具体使用的那组反应物而改变。然而有时使用相对于亚烷基腈在化学计量上过量的C1-化合物是有益的。实验数据显示，使用化学计量上过量的C1-化合物带来了良好的烯胺百分比产率和2-卤代烟腈的百分比产率。多种传统有机溶剂可被使用。这些有机溶剂的例子包括但不限于，选自二氯甲烷、甲苯、四氢呋喃、醚、乙酸乙酯和氯仿中的至少一种有机溶剂。同样地，多种不同的卤化物供体可被使用。这些卤化物供体的例子包括但不限于，选自卤化氢、烷基卤化物和硅烷卤化物中的至少一种卤化物供体。足以实质上阻碍亚烷基腈的二聚化的脱水剂的量取决于使用的反应物。其优选的量为10mol％-200mol％，10mol％-100mol％，10mol％-50mol％，或10mol％-30mol％的脱水剂。该方法可通过以间歇形式单独实施各步骤进行，或以流体形式实施一个或多个步骤进行。在间歇形式中，通过以单独的批次进行反应，以不连续的步骤实施该方法。在流体形式中，通过在一个或多个依次的流体反应器中进行反应而连续或半连续地实施该方法，其中，前面的反应的产物流入后一个流体反应器中，成为随后反应的反应物。以流体形式实施该方法通常比间歇形式更快地产出2-卤代烟腈。在间歇形式中，化学反应在间歇式反应器例如试管、烧瓶、烧杯等中进行。当合成方法中的步骤以间歇形式进行时，反应产物被从间歇式反应器移除，然后，如果需要，进行分离和/或纯化。当在工业中进行该工艺过程时，间歇式化学过程可在更大的反应器中用更多反应物进行。在流体形式中，化学反应通过以连续流动的液流在含有小尺寸管道例如盘管、管道等的设备中传输试剂而进行。例如，泵可以迫使反应物进入管道，在其中发生第一反应。然后将该反应物传入另一管道，并在另一反应中起到反应物的作用。微型反应器经常被用于流体化学过程。在流体形式中，反应物和产物可从一个反应步骤中连续流动到下一个，而没有中间分离或纯化步骤。当以流体形式实施该方法时，可使用一个或多个流体反应器。流体反应器是器皿、管道、容器等，在其中，化学反应物在流动的同时，反应从开始进行至结束。每个流体反应器包括接收反应物的接收端，和输出反应产物的输出端。输出端被隔开至接收端的远侧。一个或多个流体反应器可含有干燥剂，以实质上减少从前一反应流动至后一反应的水的量。当由酮和腈合成亚烷基腈时，可优选在流体反应器中包含干燥剂，以在Knoevangel冷凝发生时除去水分。可使用的干燥剂包括实质上干燥的空气、干燥粉以及吸水的多孔微粒物质。更具体地，该干燥剂可以是，但不限于，选自Al2O3、本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制造2‑卤代烟腈的方法，所述方法包括：(a)使具有结构式的亚烷基腈与C1‑化合物在有机溶剂和足以在反应中实质上阻碍亚烷基腈的二聚化的脱水剂中反应，从而形成烯胺中间体，以及(b)使所述烯胺中间体与卤化物(X)供体成环，从而形成具有结构式的2‑卤代烟腈。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.08.29 US 61/871,4961.一种制造2-卤代烟腈的方法，所述方法包括：(a)使具有结构式的亚烷基腈与C1-化合物在有机溶剂和足以在反应中实质上阻碍亚烷基腈的二聚化的脱水剂中反应，从而形成烯胺中间体，以及(b)使所述烯胺中间体与卤化物(X)供体成环，从而形成具有结构式的2-卤代烟腈。2.根据权利要求1所述的方法，其中，所述脱水剂是选自酸酐、乙酰氯、三氯化铝、亚硫酰氯、烷基芳基硅烷氯化物和三烷基芳基硅烷氯化物中的至少一种脱水剂。3.根据权利要求1所述的方法，其中，所述脱水剂为乙酸酐。4.根据权利要求1所述的方法，其中，R3含有选自腈、羧酸、羧酸酯和亚砜的吸电子基团。5.根据权利要求1所述的方法，其中，所述C1-化合物是选自N，N-二甲基甲酰胺二甲缩醛、甲酸酯、甲醛、N，N-二甲基甲酰胺甲基甲基磺酰基缩醛、甲酸甲酯和一氧化碳中的至少一种化合物。6.根据权利要求1所述的方法，其中，所述有机溶剂是选自二氯甲烷、甲苯、四氢呋喃、醚、乙酸乙酯和氯仿中的至少一种有机溶剂。7.根据权利要求1所述的方法，其中，所述卤化物供体是选自卤化氢、烷基卤化物和硅烷卤化物中的至少一种卤化物供体。8.根据权利要求1所述的方法，其中，X为Br、Cl或I。9.根据权利要求1所述的方法，其中，所述足以在反应中实质上阻碍亚烷基腈的二聚化的脱水剂为10mol％-200mol％的脱水剂。10.根据权利要求1所述的方法，其中，所述C1-化合物相对于亚烷基腈是以化学计量过量存在。11.根据权利要求1所述的方法，其中，所述足以在反应中实质上阻碍亚烷基腈的二聚化的脱水剂为10mol％-50mol％的脱水剂，并且，所述C1化合物相对于亚烷基腈以化学计量过量存在。12.一种制造2-卤代烟腈的方法，所述方法包括：(a)使具有结构式的亚烷基丙二腈与N，N-二甲基甲酰胺二甲缩醛在含有有机溶剂和足以在反应中实质上阻碍亚烷基丙二腈的二聚化的脱水剂的溶液中反应，从而形成烯胺中间体；以及，(b)使所述烯胺中间体与卤化物(X)供体成环，从而形成具有结构式的2-卤代烟腈。13.根据权利要求12所述的方法，其中，所述脱水剂是选自酸酐、乙酰氯、三氯化铝、亚硫酰氯、烷基芳基硅烷氯化物和三烷基芳基硅烷氯化物中的至少一种脱水剂。14.根据权利要求12所述的方法，其中，所述脱水剂为乙酸酐。15.根据权利要求12所述的方法，其中，所述有机溶剂是选自二氯甲烷、甲苯、四氢呋喃、醚、乙酸乙酯和氯仿中的至少一种有机溶剂。16.根据权利要求12所述的方法，其中，所述卤化物供体是选自卤化氢、烷基卤化物和硅烷卤化物中的至少一种卤化物供体。17.根据权利要求12所述的方法，其中，X为Br、Cl或I。18.根据权利要求12所述的方法，其中，所述足以在反应中实质上阻碍亚烷基丙二腈的二聚化的脱水剂为10mol％-200mol％的脱水剂。19.根据权利要求12所述的方法，其中，所述N，N-二甲基甲酰胺二甲缩醛相对于亚烷基丙二腈以化学计量过量存在。20.根据权利要求12所述的方法，其中，所述足以在反应中实质上阻碍亚烷基丙二腈的二聚化的脱水剂为10mol％-50mol％的脱水剂，并且，所述N，N-二甲基甲酰胺二甲缩醛相对于亚烷基腈以化学计量过量存在。21.一种制造2-溴-4-甲基烟腈的方法，所述方法包括：(a)使具...

【专利技术属性】
技术研发人员：泰勒·D·麦奎德，弗兰克·B·古普顿，R·阿什莉·朗斯特里特，M·苏珊·奥帕尔卡，
申请(专利权)人：弗吉尼亚联邦大学，佛罗里达州立大学研究基金有限公司，
类型：发明
国别省市：美国;US