用于治疗和预防炎症相关疾病的涉及P62/SQSTM1的方法和组合物技术

本发明专利技术提供一种用于促炎细胞因子、成骨转录因子、骨吸收因子以及内源性p62表达调节的新型p62组合物。因而，这样的p62组合物适用于炎症性疾病的预防和治疗，并且本发明专利技术还提供了相关方法。在某些实施例中，炎症性疾病与癌症不相关。在一些实施方式中，炎症性疾病包括，但不限于，骨质疏松症、肥胖症、代谢综合征、2型糖尿病、脂肪肝、炎症性肠道疾病、慢性胰腺炎、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、类风湿性关节炎(RA)、骨关节炎、多发性硬化症(MS)、银屑病、充血性心力衰竭(CHF)、动脉粥样硬化、神经退行性疾病(ALS，帕金森症、阿尔兹海默症、亨廷顿病)、抑郁症、精神分裂症、痛风、石棉肺以及矽肺。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】相关申请的交叉引用本申请要求于2013年12月29日提交的代理案卷号151-00104.PRV0指定的题目为“SQSTM1基因作为用于骨质疏松症的治疗和预防药物的载体，编码产品的使用方法(Method of Use of Vectors,Encoding Products of the SQSTM1Gene as Therapeutic and Preventive Agents for Osteoporosis)”的美国临时专利申请第61/921,504号的优先权权益，以及于2014年3月7日提交的代理案卷号151-00104.PRV0指定的题目为“用于治疗和预防炎症相关疾病的涉及p62的方法和组合物(Methods and Compositions Relating to p62 for the Treatment and Prevention of Inflammation-Associated Disease)”的美国临时专利申请第61/949,597号的优先权权益。所述临时专利申请的全部内容通过引用并入本文，包括所有的文字，表格和附图。
本专利技术一般地涉及炎症性疾病的预防及治疗。更为具体地，本专利技术涉及通过给药p62组合物而预防及治疗炎症性疾病。
技术介绍
炎症是基本的免疫反应，其使得在感染或是创伤中能够生存，且能够在各种有害环境下维持组织的动态平衡。它可分为急性炎症和慢性炎症。急性炎症是对病原体，例如细菌和病毒，或是对组织损伤的保护反应。在对感染或组织损伤的反应中，巨噬细胞诱导炎性细胞因子(如TNF、IL-1、IL-6)和趋化因子(如CCL2和CXCL8)以及前列腺素的产生。这些炎症介质然后作用于目标组织，包括局部血管，以引发血管舒张、中性粒细胞的溢出以及血浆渗漏进入被感染的组织。此外，当分泌足够的量时，IL-1、TNF和IL-6可以具有系统性的影响。它们诱导肝脏细胞(肝细胞)产生诸如C-反应蛋白的急性期蛋白以及凝血因子，并且它们激活大脑内皮细胞产生前列腺素，包括主要的促炎前列腺素PGE2。局部所生的PGE2然后引发特定人群中枢神经系统神经元增加的所谓患病行为：发烧、厌食、疲劳、嗜睡以及社交退缩(Pecchi等著，2009，Prostaglandins and sickness behavior:old story,new insights.Physiol Behav 97:279-292)。在没有感染的无菌组织损伤情况下，急性炎症促进组织修复并且有助于预防条件致病菌对受损组织的定植。急性炎症的结果通常是防止感染扩散，其次解决—受损组织的恢复，以恢复至它们的正常结构以及功能状态。参与炎症反应的主要转录因子为NF-kappa-B以及Stat-3。如果炎症触发没有被急性炎症反应消除或者因任何其他原因而持续，那么可能会被不适当地引起消退期并且可能发生慢性炎症状态。这种状态可能是由慢性感染、未修复的组织损伤、持续性过敏原、难消化的异物颗粒、或诸如尿酸单钠晶体的内源性晶体所引起的(Majino著，2004，Cell,Tissues,and Disease；Kumar 2003.Robbins Basic Pathology)。在这些情况下的慢性炎症反应通常位于局部，其中存在炎症诱导因子并且往往会导致不同类型的局部组织的重塑。此外，越来越多的慢性炎症性疾病已被描述为其中初始诱发因子并没有被很好地定义，但似乎并没有涉及感染或组织损伤。对于这些炎症性疾病具有特别的兴趣，因为他们往往伴随着许多工业化国家的疾病，包括肥胖症和2型糖尿病、动脉粥样硬化、神经退行性疾病以及癌症。在这些慢性炎症的情况下，似乎是将炎症和其所伴随的病变相联系的恶性循环。因此，肥胖症可导致炎症，而慢性炎症可以通过引发胰岛素抗性而部分地促进与肥胖症相关的糖尿病的发生(Hotamisligil著，Inflammation and metabolic disorders.Nature 444:860-867)。类似的正反馈循环存在于动脉粥样硬化、癌症和其他慢性炎症性疾病中。过度的炎症反应是有害的，因为其对组织功能的负作用，并且在极端情况下，导致明显的组织损伤。通常，急性和慢性炎症长期共存，这意味着不断的重新起始。例证在类风湿性关节炎、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、多发性硬化症、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎以及基质被巨噬细胞和未成熟的骨髓细胞浸润的癌症中均有发现(Mantovani等著，2008，Cancer-related inflammation.Nature 454:436-444)。在工业化社会中没有哪个单一现象相比慢性炎症造成更大的医疗负担。慢性炎症显著地影响动脉粥样硬化、肥胖症、癌症、慢性阻塞性肺病、哮喘、炎症性肠道疾病、神经退行性疾病、多发性硬化症或者类风湿性关节炎以及其他疾病的发病机理。骨质疏松症是与骨质流失相关的最常见的骨骼的疾病，并且其主要影响绝经的女性。绝经导致雌激素水平下降，因此啮齿类动物的卵巢切除术导致雌激素生成的停止是骨质疏松症最常见的模型。绝经后期的特点为诸如IL-6、TNF-α以及IL-1β的细胞因子的升高，并且在卵巢切除的情况下相同的细胞因子升高。TNF和IL-1在OC细胞中具有强有力的抗凋亡效果，延长OC的寿命，加速骨质吸收以及抑制骨形成，TNF-alpha和IL-1beta的阻断防止由于雌激素缺乏导致的骨质疏松症(Mundy著，2007，Osteoporosis and Inflammation.Nutrition Reviews 65:S147-S151；Lencel and Magne 201Llnflammaging:The driving force in osteoporosis？Medical Hypotheses76:317-321)。肌萎缩侧索硬化症(ALS)或卢伽雷氏病，是一种渐进性的致命的神经退行性疾病，影响脑干、脊髓和运动皮层的运动神经元。ALS通常是致命的，其发病的平均年龄为55岁并且症状发作后生存2～5年。显著的神经性炎症能够轻易地在来自该病的人类ALS患者以及小鼠模型的的CNS以及脊髓的病变影响区域被观察到(Smith等著，2012，Role of pro-inflammatory cytokines released from microglia in neurodegenerative diseases.Brain Res Bull 87:10-20)。通常情况下，ALS的炎症反应的特征是胶质细胞增生和大量活化的小胶质细胞和星形胶质细胞的积累。ALS中的胶质细胞的活化已被广泛地表征并被标识为提高的潜在的细胞毒性分子，如ROS，炎症介质，如COX-2，以及促炎症反应因子，如IL-1beta、TNF-alpha以及IL-6的产量(Smith等著，2012，Role of pro-inflammatory cytokines released from microglia in neurodegenerative diseases.Brain Res Bull 87:10-20)。ALS小鼠模型中最常见的是转基因小鼠，表达超氧化物歧化酶的突变形式，在很多ALS患者中本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种调节促炎细胞因子在受试者中表达的方法，包括施用药剂给所述受试者，所述药剂包括：a、p62/SQSTM1多肽或其变体的至少30个氨基酸；或者b、编码p62/SQSTM1的核酸，其中所述编码p62/SQSTM1的核酸编码p62/SQSTM1多肽或其变体的至少30个氨基酸。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.12.29 US 61/921,504;2014.03.07 US 61/949,5971.一种调节促炎细胞因子在受试者中表达的方法，包括施用药剂给所述受试者，所述药剂包括：a、p62/SQSTM1多肽或其变体的至少30个氨基酸；或者b、编码p62/SQSTM1的核酸，其中所述编码p62/SQSTM1的核酸编码p62/SQSTM1多肽或其变体的至少30个氨基酸。2.根据权利要求1所述的方法，其中，所述促炎细胞因子选自由TNFα、IL-6、IL-1b、RANTES、IL-17、IL-23、CCL-1、MCP-5以及CXCL2组成的组中。3.一种调节成骨转录因子在受试者中表达的方法，包括施用药剂给所述受试者，所述药剂包括：a、p62/SQSTM1多肽或其变体的至少30个氨基酸；或者b、编码p62/SQSTM1的核酸，其中所述编码p62/SQSTM1的核酸编码p62/SQSTM1多肽或其变体的至少30个氨基酸。4.根据权利要求3所述的方法，其中，所述成骨转录因子选自osterix和runx2的组中。5.一种调节骨吸收因子在受试者中表达的方法，包括施用药剂给所述受试者，所述药剂包括：a、p62/SQSTM1多肽或其变体的至少30个氨基酸；或者b、编码p62/SQSTM1的核酸，其中所述编码p62/SQSTM1的核酸编码p62/SQSTM1多肽或其变体的至少30个氨基酸。6.根据权利要求5所述的方法，其中，所述骨吸收因子选自TNFα和RANKL的组中。7.一种调节内源性p62/SQSTM1在所述受试者中表达的方法，包括施用药剂给所述受试者，所述药剂包括：a、p62/SQSTM1多肽或其变体的至少30个氨基酸；或者b、编码p62/SQSTM1的核酸，其中所述编码p62/SQSTM1的核酸编码p62/SQSTM1多肽或其变体的至少30个氨基酸。8.一种对受试者的与癌症无关的慢性炎症性疾病的一个或多个症状进行治疗、减轻、改善、缓解、延迟发生、抑制发展、降低严重性或降低发病率的方法，包括施用药剂给所述受试者，所述药剂包括：a、p62/SQSTM1多肽或其变体的至少30个氨基酸；或者b、编码p62/SQSTM1的核酸，其中所述编码p62/SQSTM1的核酸编码p62/SQSTM1多肽或其变体的至少30个氨基酸。9.根据权利要求1～8的任一项所述的方法，其中，所述变体与SEQ.ID.NO.2具有至少80％、至少85％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％的同一性。10.根据权利要求1～8的任一项所述的方法，其中，所述变体与SEQ.ID.NO.2具有至少80％、至少85％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％的序列同一性。11.根据权利要求1～8的任一项所述的方法，其中，所述编码p62的核酸...

【专利技术属性】
技术研发人员：弗兰科·韦纳兹，安东尼奥·孔塞蒂，玛丽亚·乔凡娜·萨比蒂，迪米特里奥斯·阿加斯，弗拉基米尔·加拜，维克多·谢弗林，迈克·谢尔曼，亚历山大·施耐德，
申请(专利权)人：CL昂科莱吉有限公司，
类型：发明
国别省市：美国;US