治疗化合物的结晶形式及其用途制造技术

本文描述了化合物3的某些结晶形式以及采用所述结晶形式的药物组合物。还提供了包括这种结晶形式或药物组合物的粒子(例如，纳米粒子)。在某些实例中，所述粒子为粘液渗透粒子(MPP)。本发明专利技术还涉及使用结晶形式或药物组合物治疗或预防疾病的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及对治疗疾病(包括增殖性疾病和与血管生成相关联的疾病，如癌症和黄斑变性)有用的治疗化合物的结晶形式。
技术介绍
生长因子在血管生成(angiogenesis)、淋巴管生成(lymphangiogenesis)和血管新生(vasculogenesis)中起着重要的作用。生长因子在多个过程，包括胚胎发育、伤口愈合和女性生殖功能的若干方面中调节血管生成。不良的或病理性血管生成是与包括糖尿病性视网膜病变、牛皮癣、癌症、类风湿关节炎、动脉粥样硬化、卡波西肉瘤和血管瘤的疾病相关联的(Fan等人，1995，药理科学趋势(Trends Pharmacol.Sci.)，16：5766；Folkman，1995，自然医学(Nature Medicine)1：2731)。血管生成的眼部条件代表发达国家中不可逆转的视力丧失的主要原因。在美国，例如，早产儿视网膜病变、糖尿病性视网膜病变和年龄相关性黄斑变性分别为导致婴儿、工作年龄的成人和老年人失明的主要原因。已努力发展在治疗这些病症的治疗中抑制血管生成(R.Roskoski Jr.，肿瘤学与血液学评论(Critical Reviewsin Oncology/Hematology)，62(2007)，179-213)。因此，需要用于治疗与生长因子的异常信号传递相关联的疾病以及与血管生成相关联的疾病，如癌症、黄斑变性和糖尿病性视网膜病变的新的治疗化合物。
技术实现思路
在一个方面，本专利技术涉及化合物7-(3-(4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基氧基)丙基)-2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷的结晶形式，其在本文中被称为化合物3并如下所示：在一个实施例中，本专利技术为如上所述的化合物3，7-(3-(4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基氧基)丙基)-2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷，其呈现结晶形式A。在某些实施例中，结晶形式为具有峰位于约6.11、9.63、16.41、18.60、20.36和23.01±0.3度2θ或晶格间距为14.45、9.17、5.40、4.77、4.36和的X射线粉末衍射(XRPD)图样的结晶形式A。在进一步的实施例中，结晶形式A还具有位于约11.46、12.26、18.16、19.51、21.12和25.71±0.3度2θ的XRPD峰或为7.71、7.22、4.88、4.55、4.20和的晶格间距。在进一步的实施例中，结晶形式A还具有位于约11.10、15.66、17.54、22.31、24.79和28.90±0.3度2θ的XRPD峰或为7.96、5.65、5.05、3.98、3.59和的晶格间距。在更进一步的实施例中，结晶形式A具有峰位于约6.11、9.63、11.10、11.46、12.26、15.66、16.41、17.54、18.16、18.60、19.51、20.36、21.12、22.31、23.01、24.79、25.71和28.90±0.3度2θ或晶格间距为14.45、9.17、7.96、7.71、7.22、5.65、5.40、5.05、4.88、4.77、4.55、4.36、4.20、3.98、3.86、3.59、3.46和的XRPD图样。在其他实施例中，本专利技术提供了7-(3-(4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基氧基)丙基)-2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷，其呈现结晶形式B。在某些实施例中，结晶形式为具有峰位于约7.70、13.53、17.27、18.44、19.73、23.10和26.07±0.3度2θ或晶格间距为11.47、6.54、5.13、4.81、4.50、3.85和的X射线粉末衍射(XRPD)图样的结晶形式B。在进一步的实施例中，结晶形式B还具有位于约9.87、12.88、14.40、15.45、21.14和26.84±0.3度2θ的XRPD峰或为8.96、6.87、6.14、5.73、4.20和的晶格间距。在进一步的实施例中，结晶形式B还具有位于约10.69、16.42、18.90、22.56和29.12±0.3度2θ的XRPD峰或为8.27、5.39、4.69、3.94和的晶格间距。在更进一步的实施例中，结晶形式B具有峰位于约7.70、9.87、10.69、12.88、13.53、14.40、15.45、16.42、17.27、18.44、18.90、19.73、21.14、22.56、23.10、26.07、26.84和29.12±0.3度2θ或晶格间距为11.47、8.96、8.27、6.87、6.54、6.14、5.73、5.39、5.13、4.81、4.69、4.50、4.20、3.94、3.85、3.41、3.32和的XRPD图样。在一个方面，本专利技术涉及一种化合物，其具有下式：其呈现结晶形式A。在另一个方面，本专利技术涉及一种具有下式的化合物的结晶形式：其中所述结晶形式为结晶形式A，其具有峰位于约6.11、9.63、16.41、18.60、20.36和23.01±0.3度2θ或晶格间距为14.45、9.17、5.40、4.77、4.36和的X射线粉末衍射(XRPD)图样。在另一个实施例中，本专利技术涉及一种化合物，其具有下式：其呈现结晶形式B。在另一个实施例中，本专利技术涉及一种具有下式的化合物的结晶形式：其中该结晶形式为结晶形式B，其具有峰位于约7.70、13.53、17.27、18.44、19.73、23.10和26.07±0.3度2θ或晶格间距为11.47、6.54、5.13、4.81、4.50、3.85和的X射线粉末衍射(XRPD)图样。在另一个方面，本专利技术涉及一种用于制备化合物3的结晶形式的工艺。在某些实施例中，本专利技术涉及一种用于制备化合物3的结晶形式A的方法。在额外的实施例中，制备结晶形式A的方法包括，对包括化合物3的无定形形式和非离子表面活性剂的浆料进行湿磨以获得化合物的纳米粒子。在进一步的实施例中，所产生的结晶形式A的纳米粒子具有峰位于约6.11、9.63、16.41、18.60、20.36和23.01±0.3度2θ或晶格间距为14.45、9.17、5.40、4.77、4.36和的XRPD图样。在进一步的实施例中，结晶形式A还具有位于约11.46、12.26、18.16、19.51、21.12和25.71±0.3度2θ的XRPD峰或为7.71、7.22、4.88、4.55、4.20和的晶格间距。在进一步的实施例中，结晶形式A还具有位于约11.10、15.66、17.54、22.31、24.79和28.90±0.3度2θ的XRPD峰或为7.96、5.65、5.05、3.98、3.59和的晶格间距。在更进一步的实施例中，结晶形式A具有峰位于约6.11、9.63、11.10、11.46、12.26、15.66、16.41、17.54、18.16、18.60、19.51、20.36、21.12、22.31、23.01、24.79、25.71和28.90±0.3度2θ或晶格间距为14.45、9.17、7.96、7.71、7.22、5.65、5.40、5.05、4.88、4.77、4.5本文档来自技高网...

【技术保护点】
以结晶形式A的7‑(3‑(4‑(4‑氟‑2‑甲基‑1H‑吲哚‑5‑基氧基)‑6‑甲氧基喹唑啉‑7‑基氧基)丙基)‑2‑氧杂‑7‑氮杂螺[3.5]壬烷。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.11.01 US 61/898,741;2014.08.19 US 62/039,177;1.以结晶形式A的7-(3-(4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基氧基)丙基)-2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷。2.7-(3-(4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基氧基)丙基)-2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷的结晶形式，其中所述结晶形式为结晶形式A，其具有峰位于约6.11、9.63、16.41、18.60、20.36和23.01±0.3度2θ或晶格间距为14.45、9.17、5.40、4.77、4.36和的X射线粉末衍射(XRPD)图样。3.根据权利要求2所述的结晶形式A，其中所述XRPD图样还具有位于约11.46、12.26、18.16、19.51、21.12和25.71±0.3度2θ的峰或为7.71、7.22、4.88、4.55、4.20和的晶格间距。4.根据权利要求2或3所述的结晶形式A，其中所述XRPD图样还具有位于约11.10、15.66、17.54、22.31、24.79和28.90±0.3度2θ的峰或为7.96、5.65、5.05、3.98、3.59和的晶格间距。5.根据权利要求2-4中任一项所述的结晶形式A，其中所述结晶形式具有峰位于约6.11、9.63、11.10、11.46、12.26、15.66、16.41、17.54、18.16、18.60、19.51、20.36、21.12、22.31、23.01、24.79、25.71和28.90±0.3度2θ或晶格间距为14.45、9.17、7.96、7.71、7.22、5.65、5.40、5.05、4.88、4.77、4.55、4.36、4.20、3.98、3.86、3.59、3.46和的XRPD图样。6.根据权利要求1所述的结晶形式A，其具有如图1中所示的X射线粉末衍射图样。7.以结晶形式B的7-(3-(4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基氧基)丙基)-2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷。8.7-(3-(4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基氧基)丙基)-2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷的结晶形式，其中所述结晶形式为结晶形式B，其具有峰位于约7.70、13.53、17.27、18.44、19.73、23.10和26.07±0.3度2θ或晶格间距为11.47、6.54、5.13、4.81、4.50、3.85和的X射线粉末衍射(XRPD)图样。9.根据权利要求8所述的结晶形式B，其中所述XRPD图样还具有位于约9.87、12.88、14.40、15.45、21.14和26.84±0.3度2θ的峰或为8.96、6.87、6.14、5.73、4.20和的晶格间距。10.根据权利要求8或9所述的结晶形式B，其中所述XRPD图样还具有位于约10.69、16.42、18.90、22.56和29.12±0.3度2θ的峰或为8.27、5.39、4.69、3.94和的晶格间距。11.根据权利要求8-10中任一项所述的结晶形式B，其中所述结晶形式具有峰位于约7.70、9.87、10.69、12.88、13.53、14.40、15.45、16.42、17.27、18.44、18.90、19.73、21.14、22.56、23.10、26.07、26.84和29.12±0.3度2θ或晶格间距为11.47、8.96、8.27、6.87、6.54、6.14、5.73、5.39、5.13、4.81、4.69、4.50、4.20、3.94、3.85、3.41、3.32和的XRPD图样。12.根据权利要求7所述的结晶形式B，其具有如图2中所示的X射线粉末衍射图样。13.根据权利要求7所述的结晶形式B，其具有如图3中所示的差示扫描量热法(DSC)曲线图。14.一种用于制备根据权利要求1或2所述的结晶形式A的工艺，其中所述工艺包括对包括7-(3-(4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基氧基)丙基)-2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷和非离子表面活性剂的浆料进行湿磨以获得所述化合物的结晶形式A的纳米粒子。15.根据权利要求14所述的工艺，其中所述XRPD图样还具有位于约6.11、9.63、16.41、18.60、20.36和23.01±0.3度2θ的峰或为14.45、9.17、5.40、4.77、4.36和的晶格间距。16.根据权利要求14或15所述的工艺，其中所述XRPD图样还具有位于约11.46、12.26、18.16、19.51、21.12和25.71±0.3度2θ的峰或为7.71、7.22、4.88、4.55、4.20和的晶格间距。17.根据权利要求14-16中任一项所述的工艺，其中所述XRPD图样还具有位于约11.10、15.66、17.54、22.31、24.79和28.90±0.3度2θ的峰或为7.96、5.65、5.05、3.98、3.59和的晶格间距。18.根据权利要求14-17中任一项所述的工艺，其中所述结晶形式A具有峰位于约6.11、9.63、11.10、11.46、12.26、15.66、16.41、17.54、18.16、18.60、19.51、20.36、21.12、22.31、23.01、24.79、25.71和28.90±0.3度2θ或晶格间距为14.45、9.17、7.96、7.71、7.22、5.65、5.40、5.05、4.88、4.77、4.55、4.36、4.20、3.98、3.86、3.59、3.46和的XRPD图样。19.一种用于制备根据权利要求7或8所述的结晶形式B的工艺，其中所述工艺包括：a)由包括水和丙酮的溶剂混合物结晶7-(3-(4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基氧基)丙基)-2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷；以及b)将所述化合物的结晶形式B从所述溶剂混合物分离出来。20.根据权利要求19所述的工艺，其中所述溶剂混合物由4∶1的丙酮∶水的混合物所组成。...

【专利技术属性】
技术研发人员：伊丽莎白·恩洛，阮明玉，温斯顿·Z·昂，
申请(专利权)人：卡拉制药公司，
类型：发明
国别省市：美国;US