一种叶酸合成方法技术

本发明专利技术涉及一种叶酸合成方法，该方法利用2,4,5‑三氨基‑6‑羟基嘧啶盐、3‑卤代丙酮醛肟和N‑(4‑氨基苯甲酰)‑L‑谷氨酸反应制备叶酸，本发明专利技术采用3‑卤代丙酮醛肟代替纯度较低的1,1,3‑三氯丙酮，避免了传统方法产生的大量废水，反应条件温和，易于操作，反应选择性好，产物纯度高，安全环保，适合产业化对于环保的要求。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于维生素
，具体涉及一种产生废水较少的叶酸合成方法，特别涉及一种利用3-卤丙酮醛肟、2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶盐和N-(4-氨基苯甲酰)-L-谷氨酸反应制备叶酸的新方法。
技术介绍
叶酸属于维生素的基本品种，为抗贫血药，应用于饲料、医药和食品等领域。在饲料工业中用作抗贫血药物添加剂，当缺乏叶酸时，会导致动物发生贫血、食欲不振、发育迟缓、白血球下降等疾病，使动物生长受阻，羽毛发育不良。随着畜牧业的快速发展，叶酸的需求量也迅速增加。叶酸在医药、食品中的保健功能也逐渐被认识，其产品正风靡欧美市场。中国也在2000年将叶酸列为“中国高新技术产品”，鼓励科研人员对其进行开发生产。可以说世界范围内出现了“叶酸热”。叶酸传统的合成方法有：(1)以N-(4-氨基苯甲酰)-L-谷氨酸，三氯丙酮和2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐为原料，以水为溶剂，经过一锅法制备叶酸粗品，经过酸精制和碱精制得到叶酸纯品(CN101182323A；CN102558180A；中国医药工业杂志，2014,45(6)：511-512；河北工业科技，2010,27(5)：309-310,350)。这种方法不足之处在于三氯丙酮中含有一定量的1,3-二氯丙酮、1,1-二氯丙酮、1,1,1-三氯丙酮、1,1,1,3-四氯丙酮、1,1,3,3-四氯丙酮和1,1,1,3,3-五氯丙酮，它们也会参与反应，由此得到的叶酸很难达到国际药典要求，欧盟药典要求叶酸成品中蝶酸的含量小于等于0.6％。另外，N-(4-氨基苯甲酰)-L-谷氨酸和2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐在水中的溶解度较小，随着反应进行，原料逐渐溶解，同时生成的产物叶酸在水中也不易溶解，以固体的形式析出。造成了叶酸固体颗粒可能包裹着未反应的原料：N-(4-氨基苯甲酰)-L-谷氨酸和2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐，使得反应不完全，粗品收率较低。也不能很好的解决叶酸生产过程中所产生的污水问题，每生产一吨叶酸，同行同业大约产生废水80吨左右。考虑到废水量大的问题，有报道采用了对废水进行处理，把废水用树脂进行吸附和脱色，从而达到循环使用的目的，但是这一方法考虑到树脂价格比较贵，并且随着不断的循环利用，水溶液当中的盐分会不断增加(CN101323614)。利用复配型混凝脱色剂处理生产叶酸中产生的废水,滤液达到回用水的标准(CN101973995A)。丙烯酰胺-二甲基二烯丙基氯化铵共聚物作为添加剂，与双氰胺-甲醛缩聚物共混，而得到的一种复配型混凝脱色剂。这种方法脱色剂价格较高，也无法解决水溶液当中盐分不断增加的问题。(2)用N-(4-氨基苯甲酰)-L-谷氨酸、α、β-二溴丙醛和2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐在乙酸-乙酸钠缓冲溶液中反应得到粗叶酸，经过精制得到含有两分子结晶水的叶酸。此合成方法总收率只有36.9％，α、β-二溴丙醛不稳定、价格高、在反应体系中易于分解。(3)由1,1,3,3-四甲氧基-2-丙醇或者2-羟基丙二醛与N-(4-氨基苯甲酰)-L-谷氨酸反应得到相应的二亚胺，然后在亚硫酸盐存在下，再和2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐反应制得叶酸，此方法虽然收率有所提高，但是1,1,3,3-四甲氧基-2-丙醇和2-羟基丙二醛价格高、不易制取，无法实现产业化。(4)利用2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶、1,2,3-三卤丙烯、N-(4-氨基苯甲酰)-L-谷氨酸和温和氧化剂反应制备叶酸，反应采用有机溶剂，操作简便，成本低，但是原料2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶不稳定，容易氧化，致使纯度降低。故寻求一种简便并且避免使用三氯丙酮制备叶酸的合成方法至关重要。
技术实现思路
针对叶酸现有生产技术的不足，本专利技术提供一种避免使用三氯丙酮的叶酸合成方法，以实现叶酸的环保产业化，同时该方法反应条件温和，易于操作，反应选择性好，产物纯度高。本专利技术解决其技术问题所采用的技术方案是：一种叶酸(I)合成方法，该方法包括以下步骤：(1)以2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶盐(II)和3-卤代丙酮醛肟(III)为原料，在有机溶剂中，搅拌加热下反应1-5小时，反应结束后旋蒸出3/4～4/5的有机溶剂，冷却到室温，用碱的水溶液调节pH值，抽滤得到2-氨基-4-羟基-6-卤甲基蝶啶(IV)滤饼，滤饼用低级醇洗涤，抽滤干燥后得到纯品，其中所述的2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶盐为2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐或2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶二卤化氢盐；(2)将步骤(1)得到的2-氨基-4-羟基-6-卤甲基蝶啶(IV)和N-(4-氨基苯甲酰)-L-谷氨酸(V)在有机溶剂中发生亲核取代反应，反应2～8小时，反应结束后，旋蒸出4/5的有机溶剂，加碱的水溶液调pH值，再加水析出固体，抽滤，滤饼用丙酮打浆处理，冷却后抽滤，干燥后得到叶酸(I)纯品作为对本专利技术的限定，本专利技术所述步骤(1)中2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶盐和3-卤代丙酮醛肟的摩尔比为1：1.0～1.5，3-卤代丙酮醛肟中的卤素为氯或溴；所述步骤(1)有机溶剂为C1-C4醇、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺的一种或几种的组合，其中优选甲醇、乙醇或四氢呋喃；步骤(1)中所述的有机溶剂与2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶盐的质量比为20-40:1，反应温度为50～100℃，优选反应温度为60～80℃；步骤(1)中所述调节pH值的碱为浓氨水、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾的水溶液之一，碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾水溶液的浓度为5～10％，所述的碱优选浓氨水或碳酸钠；步骤(1)中所述的洗涤滤饼的低级醇为C1-C4的醇，其中优选甲醇和95％的乙醇。作为对本专利技术的限定，本专利技术所述步骤(2)中2-氨基-4-羟基-6-卤甲基蝶啶和N-(4-氨基苯甲酰)-L-谷氨酸的摩尔比为1:1.0～3.0；所述步骤(2)有机溶剂为C1-C4醇、N,N-二甲基甲酰胺和N,N-二甲基乙酰胺的一种或几种的组合，其中优选有机溶剂为甲醇、95％乙醇或N,N-二甲基乙酰胺；步骤(2)中所述有机溶剂与2-氨基-4-羟基-6-卤甲基蝶啶的质量比为10～30:1，反应温度为20～70℃，优选反应温度为30～50℃；所述步骤(2)中所述的调节pH值的碱为浓氨水、碳酸钠、碳酸钾的水溶液之一，碳酸钠、碳酸钾水溶液的浓度为5％；优选调节pH值的碱为碳酸钠。步骤(2)中所述的打浆处理温度为30～50℃，时间为30～60分钟。采用本专利技术所述的方法制备叶酸至今未见报道，而且采用本专利技术所述的方法，所得叶酸纯品的HPLC纯度≥97.0％，总收率≥70％。除此之外，本专利技术取得了以下技术效果：本专利技术利用价廉易得的3-卤丙酮醛肟代替传统叶酸制备方法必用的、纯度较低的1,1,3-三氯丙酮，和2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐或者2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶二卤化氢盐发生缩合反应，得到2-氨基-4-羟基-6-卤甲基蝶啶，再和N-(4-氨基苯甲酰)-L-谷氨酸发生亲核取代反应，制备叶酸。本专利技术反应条件温和，易于操作，避免了传统方法产品后处理的酸溶、碱溶后产生大量的废水，整个过程安全环保，适合产业化对于环保的要求。具体实施方式下面结合实施例进一步说明本专利技术，但不限于此。实施例中的原料本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种叶酸(I)合成方法，其特征在于该方法包括以下步骤：(1)以2,4,5‑三氨基‑6‑羟基嘧啶盐(II)和3‑卤代丙酮醛肟(III)为原料，在有机溶剂中，搅拌加热下反应1‑5小时，反应结束后旋蒸出3/4～4/5的有机溶剂，冷却到室温，用碱的水溶液调节pH值，抽滤得到2‑氨基‑4‑羟基‑6‑卤甲基蝶啶(IV)滤饼，滤饼用低级醇洗涤，抽滤干燥后得到纯品，其中所述的2,4,5‑三氨基‑6‑羟基嘧啶盐为2,4,5‑三氨基‑6‑羟基嘧啶硫酸盐或2,4,5‑三氨基‑6‑羟基嘧啶二卤化氢盐；(2)将步骤(1)得到的2‑氨基‑4‑羟基‑6‑卤甲基蝶啶(IV)和N‑(4‑氨基苯甲酰)‑L‑谷氨酸(V)在有机溶剂中发生亲核取代反应，反应2～8小时，反应结束后，旋蒸出4/5的有机溶剂，加碱的水溶液调pH值，再加水析出固体，抽滤，滤饼用丙酮打浆处理，冷却后抽滤，干燥后得到叶酸(I)纯品

【技术特征摘要】
1.一种叶酸(I)合成方法，其特征在于该方法包括以下步骤：(1)以2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶盐(II)和3-卤代丙酮醛肟(III)为原料，在有机溶剂中，搅拌加热下反应1-5小时，反应结束后旋蒸出3/4～4/5的有机溶剂，冷却到室温，用碱的水溶液调节pH值，抽滤得到2-氨基-4-羟基-6-卤甲基蝶啶(IV)滤饼，滤饼用低级醇洗涤，抽滤干燥后得到纯品，其中所述的2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶盐为2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐或2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶二卤化氢盐；(2)将步骤(1)得到的2-氨基-4-羟基-6-卤甲基蝶啶(IV)和N-(4-氨基苯甲酰)-L-谷氨酸(V)在有机溶剂中发生亲核取代反应，反应2～8小时，反应结束后，旋蒸出4/5的有机溶剂，加碱的水溶液调pH值，再加水析出固体，抽滤，滤饼用丙酮打浆处理，冷却后抽滤，干燥后得到叶酸(I)纯品2.如权利要求1所述的一种叶酸的合成方法，其特征在于：所述步骤(1)2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶盐和3-卤代丙酮醛肟的摩尔比为1：1.0～1.5，3-卤代丙酮醛肟中的卤素为氯或溴。3.如权利要求1所述的一种叶酸的合成方法，其特征在于：所述步骤(1)有机溶剂为C1-C4醇、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺的一种或几种的组合，其中优选甲醇、乙醇或四氢呋喃。4.如权利要求1所述的一种叶酸的合成方法，其特征在于步骤(1)中所述的有机溶剂与2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶盐的质量比为20-40:1，反应温度为...

【专利技术属性】
技术研发人员：王国华，张继振，王胜忠，
申请(专利权)人：常州市新鸿医药化工技术有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32