α,β-不饱和化合物及其应用制造技术

本发明专利技术公开了一种α,β‑不饱和化合物及其应用。具体涉及一种α,β‑不饱和羰基化合物、肟、肟醚及其衍生物对于BRAFV600E、表皮生长因子TK激酶以及微孔蛋白聚合酶的抑制活性。证明本发明专利技术合成的化合物适合用作预防、治疗肿瘤疾病的药物，同时也适合用作对具有多药耐药性的肿瘤细胞的预防、治疗作用，具有较好的应用前景。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于制药
，具体涉及一种α,β-不饱和羰基化合物、肟、肟醚及其衍生物的应用。
技术介绍
多细胞生物调控细胞行为并确保细胞作为一个整体在细胞修复或生长过程中的正常的增值是一条复杂的信号传导途径。在这些信号的缺陷机制导致正常生长的故障，从而导致癌症。癌症通过多种途径和过程产生，由于正常的细胞和组织难以产生对所有受体、途径和信号机制有效应的抗癌药物。此外，在周期性的抗癌化疗试剂作用后，肿瘤细胞通过激活抗凋亡通路适应自身，提高其对化疗耐药性，逃避程序性死亡。尽管通过化学治疗剂的组合使用，以防止耐药，癌细胞适应并发展一种或多种耐药途径最终导致癌症治疗失败。下面介绍了一些抗癌和癌细胞中多药耐药抑制的主要目标。一种跨膜糖蛋白，表皮生长因子受体(EGFR)，属于erbB家族的紧密联系细胞膜受体，包括表皮生长因子受体(ERBB-1或HER1)，erbB2(HER2)，ERBB-(HER3)，和ErbB4(HER4)。许多人实体瘤，包括头和颈，结肠直肠癌，非小细胞肺癌(NSCLC)，卵巢癌和乳腺癌表现出的表达，过度表达，或表皮生长因子受体失调。表皮生长因子受体的激活可能通过增加细胞能动性，增殖能力，侵袭能力，和粘合性，抑制凋亡的能力，支持肿瘤生长。控制表皮生长因子受体信号的重要性作为癌症治疗策略最近通过广泛收集分子抑制剂已经证实，正在进行临床试验。RAS-RAF-MEK-ERK是被酪氨酸激酶受体途径迅速激活的下游途径，它控制多个细胞对细胞外信号的响应。该途径在肿瘤细胞中激活(特别是黑色素瘤)引起细胞增殖，存活、以及肿瘤细胞的生长。在人体中共发现3种RAF(ARAF,BRAF,CRAF)和3种RAS(NRAS,KRAS,HRAS)基因，关键的是，BRAF，KRAS和NRAS分别在黑色素瘤的突变为45％、2％和20％。癌症细胞的增殖和生存由BRAFV600E通过信令刺激促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)途径激活。该致癌性的BRAF抑制剂的发展，特别是I型BRAF抑制剂，与基本化疗相比，阻断BRAF的活性构象激酶，导致了很大程度的实体肿瘤响应和提高了机体存活率。化疗是最基本的治疗癌症的方法之一，但是成功的化疗被癌细胞的多药耐药性阻碍。抗癌药物耐药性的发展的机理是复杂的。到目前为止，最好的多药耐药性由癌细胞膜上的三磷酸腺苷的过度表达。广泛结构不同的抗癌药物可通过P糖蛋白流出细胞，因此，降低了细胞内的治疗水平。通过抑制外排机制可以逆转多药耐药性质。化疗并发症可以通过抑制药理调节的发展和多药耐药试剂外排泵逆转多药耐药性。几种天然的和合成的α，β不饱和羰基化合物，包括查耳酮，姜黄素，以及它们的合成类似物被认为具有抗肿瘤活性。这些化合物的酮官能团被认为在癌症化疗的工作由硫醇的烷基化发挥作用，不需要氨基和羟基的反应，因此，由于这一反应活性，烯酮可能具有比传统的烷化剂更优越的性质，因为它具有与其他抗癌试剂相比更小的遗传毒性。此外，烯酮的抗肿瘤活性含有的物质涉及很多效应，例如NF-kappaB和线粒体介导的途径的抑制，触发死亡受体的肿瘤坏死因子，抑制细胞周期蛋白依赖性激酶或DNA拓扑异构酶Ⅱ等等。因此，合成特殊的α，β不饱和羰基化合物很有重要性。大多数对α，β不饱和羰基化合物(以查耳酮和姜黄素类似物)为基础的研究，集中在抗癌活性的评价，很少报道他们逆转多药耐药的能力。更多信息需要用来解释缺乏β二羰基是否影响这些化合物抑制ABC转运的能力，以及这类化合物是否拥有更好的双重抗癌效果并且可以作为有效的逆转多药耐药的试剂。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种α,β-不饱和化合物，用作预防、治疗肿瘤疾病的药物。为达到上述目的，采用技术方案如下：α,β-不饱和化合物，具有以下结构式：在上述结构式中，R1代表以下基团：亚甲基、仲氨基、氧原子、HC-CH3、N-CH3、或R2代表以下基团：氧原子、N-OH或R’3是氢原子或甲氧基；R’4是氢原子或甲氧基；R’6代表氯原子或溴原子。α,β-不饱和化合物，具有以下结构式：在上述结构式中，R1代表亚甲基或HC-CH3；R2、R4、R5、R’3、R’4分别是氢原子或甲氧基；R3代表氢原子、氯原子、甲氧基、氟原子、溴原子、硝基；R’6代表氯原子或溴原子；R6代表以下基团：氧原子、N-OH或α,β-不饱和化合物，为2,6-二(2-氯-3-甲氧基亚苄基)环己酮(4a)、2,6-二(2-氯-3,4-二甲氧基亚苄基)环己酮(4b)、2,6-二(2-溴-3,4,5-三甲氧基亚苄基)环己酮(4c)、2,6-二(2-氯-3-甲氧基亚苄基)-4-甲基环己酮(4d)、2,6-二(2-氯-3,4-二甲氧基亚苄基)-4-甲基环己酮(4e)、2,6-二(2-溴-3,4,5-三甲氧基亚苄基)-4-甲基环己酮(4f)、2,6-二(2-氯-3-甲氧基亚苄基)-4-异丙基环己酮(4g)、2,6-二(2-氯-3,4-二甲氧基亚苄基)-4-异丙基环己酮(4h)、2,6-二(2-溴-3,4,5-三甲氧基亚苄基)-4-异丙基环己酮(4i)、3,5-二(2-氯-3-甲氧基亚苄基)哌啶-4-酮(4j)、3,5-二(2-氯-3,4-二甲氧基亚苄基)哌啶-4-酮(4k)、3,5-二(2-溴-3,4,5-三甲氧基亚苄基)哌啶-4-酮(4l)、3,5-二(2-氯-3-甲氧基亚苄基)-1-甲基哌啶-4-酮(4m)、3,5-二(2-氯-3,4-二甲氧基亚苄基)-1-甲基哌啶-4-酮(4n)、3,5-二(2-溴-3,4,5-三甲氧基亚苄基)-1-甲基哌啶-4-酮(4o)、1-苄基-3,5-二(2-氯-3-甲氧基亚苄基)哌啶-4-酮(4p)、1-苄基-3,5-二(2-氯-3,4-二甲氧基亚苄基)哌啶-4-酮(4q)、1-苄基-3,5-二(2-溴-3,4,5-三甲氧基亚苄基)哌啶-4-酮(4r)、3,5-二(2-氯-3-甲氧基亚苄基)四氢吡喃-4-酮(4s)、3,5-二(2-氯-3,4-二甲氧基亚苄基)四氢吡喃-4-酮(4t)、3,5-二(2-溴-3,4,5-三甲氧基亚苄基)四氢吡喃-4-酮(4u)、2-(2-氯-3-甲氧基-亚苄基)-四氢萘酮(5a)、2-(2-氯-3,4-二甲氧基-亚苄基)-四氢萘酮(5b)、2-(2-溴-3,4-二甲氧基-亚苄基)-四氢萘酮(5c)、2-(2-氯-3-甲氧基-亚苄基)-4-甲基-四氢萘酮(5d)、2-(2-氯-3,4-二甲氧基-亚苄基)-4-甲基-四氢萘酮(5e)、2-(2-溴-3,4,5-三甲氧基-亚苄基)-4-甲基-四氢萘酮(5f)、2-(2-氯-3-甲氧基-亚苄基)-6-羟基-四氢萘酮(5g)、2-(2-氯-3,4-二甲氧基-亚苄基)-6-羟基-四氢萘酮(5h)、2-(2-溴-3,4,5-三甲氧基-亚苄基)-6-羟基-四氢萘酮(5i)、2-(2-氯-3-甲氧基-亚苄基)-8-氯-四氢萘酮(5j)、2-(2-氯-3,4-二甲氧基-亚苄基)-8-氯-四氢萘酮(5k)、2-(2-溴-3,4,5-三甲氧基-亚苄基)-8-氯-四氢萘酮(5l)、2-(2-氯-3-甲氧基-亚苄基)-7-甲氧基-四氢萘酮(5m)、2-(2-氯-3,4-二甲氧基-亚苄基)-7-甲氧基-四氢萘酮(5n)、2-(2-溴-3,4,5-三甲氧基-亚苄基本文档来自技高网...

【技术保护点】
α,β‑不饱和化合物，其特征在于具有以下结构式：在上述结构式中，R1代表以下基团：亚甲基、仲氨基、氧原子、HC‑CH3、N‑CH3、R2代表以下基团：氧原子、N‑OH或R’3是氢原子或甲氧基；R’4是氢原子或甲氧基；R’6代表氯原子或溴原子。

【技术特征摘要】
1.α,β-不饱和化合物，其特征在于具有以下结构式：在上述结构式中，R1代表以下基团：亚甲基、仲氨基、氧原子、HC-CH3、N-CH3、R2代表以下基团：氧原子、N-OH或R’3是氢原子或甲氧基；R’4是氢原子或甲氧基；R’6代表氯原子或溴原子。2.α,β-不饱和化合物，其特征在于具有以下结构式：在上述结构式中，R1代表亚甲基或HC-CH3；R2、R4、R5、R’3、R’4分别是氢原子或甲氧基；R3代表氢原子、氯原子、甲氧基、氟原子、溴原子、硝基；R’6代表氯原子或溴原子；R6代表以下基团：氧原子、N-OH或3.α,β-不饱和化合物，其特征在于为2,6-二(2-氯-3-甲氧基亚苄基)环己酮、2,6-二(2-氯-3,4-二甲氧基亚苄基)环己酮、2,6-二(2-溴-3,4,5-三甲氧基亚苄基)环己酮、2,6-二(2-氯-3-甲氧基亚苄基)-4-甲基环己酮、2,6-二(2-氯-3,4-二甲氧基亚苄基)-4-甲基环己酮、2,6-二(2-溴-3,4,5-三甲氧基亚苄基)-4-甲基环己酮、2,6-二(2-氯-3-甲氧基亚苄基)-4-异丙基环己酮、2,6-二(2-氯-3,4-二甲氧基亚苄基)-4-异丙基环己酮、2,6-二(2-溴-3,4,5-三甲氧基亚苄基)-4-异丙基环己酮、3,5-二(2-氯-3-甲氧基亚苄基)哌啶-4-酮、3,5-二(2-氯-3,4-二甲氧基亚苄基)哌啶-4-酮、3,5-二(2-溴-3,4,5-三甲氧基亚苄基)哌啶-4-酮、3,5-二(2-氯-3-甲氧基亚苄基)-1-甲基哌啶-4-酮、3,5-二(2-氯-3,4-二甲氧基亚苄基)-1-甲基哌啶-4-酮、3,5-二(2-溴-3,4,5-三甲氧基亚苄基)-1-甲基哌啶-4-酮、1-苄基-3,5-二(2-氯-3-甲氧基亚苄基)哌啶-4-酮、1-苄基-3,5-二(2-氯-3,4-二甲氧基亚苄基)哌啶-4-酮、1-苄基-3,5-二(2-溴-3,4,5-三甲氧基亚苄基)哌啶-4-酮、3,5-二(2-氯-3-甲氧基亚苄基)四氢吡喃-4-酮、3,5-二(2-氯-3,4-二甲氧基亚苄基)四氢吡喃-4-酮、3,5-二(2-溴-3,4,5-三甲氧基亚苄基)四氢吡喃-4-酮、2-(2-氯-3-甲氧基-亚苄基)-四氢萘酮、2-(2-氯-3,4-二甲氧基-亚苄基)-四氢萘酮、2-(2-溴-3,4-二甲氧基-亚苄基)-四氢萘酮、2-(2-氯-3-甲氧基-亚苄基)-4-甲基-四氢萘酮、2-(2-氯-3,4-二甲氧基-亚苄基)-4-甲基-四氢萘酮、2-(2-溴-3,4,5-三甲氧基-亚苄基)-4-甲基-四氢萘酮、2-(2-氯-3-甲氧基-亚苄基)-6-羟基-四氢萘酮、2-(2-氯-3,4-二甲氧基-亚苄基)-6-羟基-四氢萘酮、2-(2-溴-3,4,5-三甲氧基-亚苄基)-6-羟基-四氢萘酮、2-(2-氯-3-甲氧基-亚苄基)-8-氯-四氢萘酮、2-(2-氯-3,4-二甲氧基-亚苄基)-8-氯-四氢萘酮、2-(2-溴-3,4,5-三甲氧基-亚苄基)-8-氯-四氢萘酮、2-(2-氯-3-甲氧基-亚苄基)-7-甲氧基-四氢萘酮、2-(2-氯-3,4-二甲氧基-亚苄基)-7-甲氧...

【专利技术属性】
技术研发人员：秦华利，冷静，王晓燕，郝建宏，
申请(专利权)人：武汉理工大学，
类型：发明
国别省市：湖北;42