本发明专利技术涉及依鲁替尼的新晶型及其制备方法。本发明专利技术中的新晶型命名为晶型IV，本发明专利技术所述新晶型IV，其X‑射线粉末衍射图在2theta值为19.5±0.2°、23.0±0.2°、13.4±0.2°、20.6±0.2°、17.3±0.2°、15.8±0.2°和22.3.±0.2°处具有特征峰。
【技术实现步骤摘要】
所属
本专利技术涉及化学医药领域，特别是涉及依鲁替尼的新晶型及其制备方法。
技术介绍
1-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-D]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮(式Ⅰ所示的化合物)是由美国生物制药公司(Pharmacyclics)开发，2013年11月13日美国食品药品管理局已批准作为套细胞淋巴癌的单个治疗药物。该化合物(依鲁替尼，Ibrutinib)是一种靶向制剂，可选择性地抑制布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)，该酶是至少三种关键B-细胞生存机制的重要介质。布鲁顿酪氨酸激酶的这种多重作用可以使其指挥B-细胞恶性肿瘤进行入淋巴组织，使肿瘤细胞能够接触必要的微环境而得以生存。美国食品药品管理局(FDA)已授予该化合物(Ibrutinib)“突破性”地位用于治疗两种B-细胞恶性肿瘤。该化合物的结构如下所示：WO2013184572A1公开了1-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-D]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮的无水合物晶型A、晶型B、晶型C以及溶剂合物晶型D、晶型E、晶型F。晶型A的X射线衍射图在2-Theta值
为5.7±0.1°、13.6±0.1°、16.1±0.1°、18.9±0.1°、21.3±0.1°和21.6±0.1°处具有特征峰；晶型B的X射线衍射图在2-Theta值为5.2±0.1°、10.2±0.1°、16.5±0.1°、18.5±0.1°和20.8±0.1°处具有特征峰；晶型C的X射线衍射图在2-Theta值为7.0±0.1°、14.0±0.1°、15.7±0.1°、18.2±0.1°、19.1±0.1°、19.5±0.1°、20.3±0.1°、22.1±0.1°和22.9±0.1°处具有特征峰；晶型D为甲基异丁基酮溶剂合物；晶型E为甲苯溶剂合物；晶型F为甲醇溶剂合物。
技术实现思路
本专利技术提供7种1-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-D]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮的新晶型，本专利技术中命名为晶型Ⅱ、晶型Ⅲ、晶型Ⅳ、晶型Ⅴ、晶型Ⅵ、晶型Ⅶ、晶型Ⅷ。更进一步的，本专利技术提供的晶型Ⅱ为无水合物，晶型Ⅲ为水合物，晶型Ⅳ为四氢呋喃(THF)溶剂合物，晶型Ⅴ、晶型Ⅵ、晶型Ⅶ均为三氯甲烷溶剂合物。本专利技术提供的晶型Ⅱ，其X-射线衍射图在2theta值为4.9±0.2°、20.8±0.2°、9.9±0.2°处具有特征峰。更进一步的，本专利技术提供的晶型Ⅱ，其X-射线衍射图还在2theta值为23.3±0.2°、12.4±0.2°、13.3±0.2°、11.4±0.2°、15.1±0.2°、14.2±0.2°、20.3±0.2°处具有特征峰，如图1所示。更进一步的，本专利技术提供的晶型Ⅱ，其差示扫描量热法(DSC)分析在加热至起始温度104.6℃附近出现第一个吸热峰，在峰值温度134.6℃附近出现第二个吸热峰，如图2所示。更进一步的，本专利技术提供的晶型Ⅱ，加热至85℃时具有约1.3％的失重，
其热重分析图(TGA)如图3所示。本专利技术提供一种1-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-D]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮晶型Ⅱ的制备方法，包括如下步骤：将1-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-D]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮的粉末溶于甲醇/水混合溶剂中，得到悬浮液，在50℃条件下搅拌析晶，得到晶型Ⅱ。更进一步的，所述甲醇/水混合溶剂，甲醇与水的体积比优选1:1到4:1之间，更优选比例为2:1。本专利技术提供的晶型Ⅲ，其X-射线衍射图在2theta值为4.5±0.2°、16.8±0.2°、23.1±0.2°处具有特征峰。更进一步的，本专利技术提供的晶型Ⅲ，其X-射线衍射图还在2theta值为20.8±0.2°、20.6±0.2°、20.3±0.2°、13.6±0.2°、12.0±0.2°、24.1±0.2°、18.7±0.2°处具有特征峰，如图4所示。更进一步的，本专利技术提供的晶型Ⅲ，其差示扫描量热法(DSC)分析在加热至起始温度35.5℃附近出现第一个吸热峰，在加热至起始温度99.4℃附近出现第二个吸热峰,在加热至峰值温度116.7℃附近出现第三个吸热峰，如图5所示。更进一步的，本专利技术提供的晶型Ⅲ，加热至60℃时具有约5.9％的失重，其热重分析图(TGA)如图6所示。本专利技术提供1-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-D]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮晶型Ⅲ的制备方法，包括如下步骤：将1-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-D]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮的粉末溶于甲醇/水的混合溶剂中，得到悬浮液，室温条件下搅拌析晶，得到晶
型Ⅲ。更进一步的，所述甲醇/水混合溶剂，甲醇与水的体积比优选1:1到4:1之间，更优选比例为2:1。本专利技术提供的晶型Ⅳ，其X-射线衍射图在2theta值为6.3±0.2°、18.0±0.2°和10.2±0.2°处具有特征峰。更进一步的，本专利技术提供的晶型Ⅳ，其X-射线衍射图还在2theta值为19.5±0.2°、23.0±0.2°、13.4±0.2°、20.6±0.2°、17.3±0.2°、15.8±0.2°和22.3.±0.2°处具有特征峰，如图7所示。更进一步的，本专利技术提供的晶型Ⅳ，其差示扫描量热法(DSC)分析在加热至起始温度95.7℃附近出现第一个吸热峰，在起始温度129.5℃附近出现第二个吸热峰，如图8所示。更进一步的，本专利技术提供的晶型Ⅳ，加热至115℃时具有约6.3％的失重，加热至143℃时又有约0.4％的失重，其热重分析图(TGA)如图9所示。本专利技术提供1-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-D]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮晶型Ⅳ的制备方法，包括如下步骤：将1-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-D]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮的粉末溶于乙醇/水的混合溶剂中，得到悬浮液，室温条件下搅拌析晶，收集固体再溶解于四氢呋喃/正庚烷的混合溶剂中，得到悬浮液，将所得悬浮液先升温至50℃左右，再缓慢降温至5℃左右，得到晶型Ⅳ。更进一步的，所述乙醇/水的混合溶剂，乙醇和水的比例优选1:1；所述四氢呋喃/正庚烷混合溶剂，四氢呋喃与正庚烷的体积比优选1:1。本专利技术提供的晶型Ⅴ，其X-射线衍射图在2theta值为21.0±0.2°、22.3±0.2°
和6.2±0.2°处具有特征峰。更进一步的，本专利技术提供的晶型Ⅴ，其X-射线衍射图还在2theta值为19.3±0.2°、20.4±0.2°、21.9±0.2°、19.0±0.2°、20.6±0.2°、31.7±0.2°和23.5±0.2°处具有特征峰，如图10所示。更进一步的，本专利技术提供的晶型Ⅴ，其差示扫描量热法(DSC)分析在加本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种1‑[(3R)‑3‑[4‑氨基‑3‑(4‑苯氧基苯基)‑1H‑吡唑并[3,4‑D]嘧啶‑1‑基]‑1‑哌啶基]‑2‑丙烯‑1‑酮的溶剂合物晶型Ⅳ，其特征在于，其X‑射线衍射图在2theta值为6.3±0.2°、18.0±0.2°和10.2±0.2°处具有特征峰。
【技术特征摘要】
1.一种1-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-D]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮的溶剂合物晶型Ⅳ，其特征在于，其X-射线衍射图在2theta值为6.3±0.2°、18.0±0.2°和10.2±0.2°处具有特征峰。2.根据权利要求1所述的晶...
【专利技术属性】
技术研发人员：陈敏华，张炎锋，杨朝惠，陆飞，张晓宇，王鹏，李丕旭，
申请(专利权)人：苏州晶云药物科技有限公司，苏州鹏旭医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32
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