1,3-二甲基金刚烷的制备方法技术

本发明专利技术在于提供了一种1，3-二甲基金刚烷的制备方法。全氢苊在路易斯酸和醋酸（Lewis 酸/HAc）催化剂作用下制得1，3-二甲基金刚烷。本发明专利技术的制备方法，可以获得杂质低、含量高的1，3-二甲基金刚烷，反应条件温和，操作简单，更适宜于工业化生产。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种治疗老年痴呆症药物中间体的制备方法。
技术介绍
1，3-二甲基金刚烷(Ⅰ)是治疗老年痴呆症药物盐酸美金刚的重要原料。盐酸美金刚胺是第一个用于晚期阿尔茨海默病（AD）的药物，由德国Merz公司研制开发，已在德、美等国家上市，用于治疗神经性疼痛和血管性痴呆。目前，国内外合成1,3-二甲基金刚烷(Ⅰ)绝大部分都采用全氢苊（Ⅱ）为原料，在催化剂的作用下，进行烷烃的异构化反应，再经过精馏得到1,3-二甲基金刚烷。1,3-二甲基金刚烷和全氢苊互为同分异构体，全氢苊分子结构呈平面对称， 1,3-二甲基金刚烷分子结构呈立体对称，是更为稳定的分子结构。全氢苊在催化剂存在条件下，发生异构化重排反应，成为最稳定的分子结构―1,3-二甲基金刚烷。当反应达到一定平衡后，副产物1-甲基金刚烷和1,3,5-三甲基金刚烷会逐渐增多。以全氢苊为原料制备1,3-二甲基金刚有以下几种方法：方法一：采用全氢苊为原料，加入 BF3和HF作为催化剂，进行骨架异构化反应，制备1.3-二甲基金刚烷。（日本专利PCT/JP2011/075694）但是，BF3室温下为无色气体，在潮湿空气中发烟，反应性极强，遇水发生爆炸性分解。HF冷时也能腐蚀玻璃,高毒。兼有氟化氢与硼两者毒性，给生产上带来种种不利和危险。方法二：全氢苊以Y型分子筛（Na/H）作为催化剂,在300℃条件下，反应10小时，得到收率为65%的1,3-二甲基金刚烷。（Russian Journal of Organic Chemistry, 2013, Vol. 49, No. 9, pp. 1273–1278）此反应温度较高，反应过无程中生产较多的副产物，反应收率低。方法三：采用1,3-二甲基金刚烷的同分异构体全氢苊为原料,以无水氯化铝为催化剂T = 343 K（70℃）反应50小时,制备1,3-二甲基金刚烷（J. Chem. Thermodynamics 2001, 33, 733–744）。该方法由于无水三氯化铝不能很好的溶解在全氢苊中，致使反应时间较长，收率较低。以上文献中所提到的制备方法中，由于或者原料危险性腐蚀性高(如BF3/HF)，或者反应温度高、催化剂不易控制（如Y型分子筛Na/H），或者反应时间长，杂质多等种种缺点均不利于工业化的生产，因此有必要寻找一种经济、高效的制备方法。
技术实现思路
本专利技术在于提供了一种1，3-二甲基金刚烷的制备方法，全氢苊在路易斯酸和醋酸（Lewis 酸/HAc）催化剂作用下制得1，3-二甲基金刚烷。本专利技术的制备方法，可以在无溶剂存在下进行，也可以在有有机溶剂存在下进行。全氢苊，化学名氢化苊，又名十氢苊，分子式为C12H20，分子量为164.3，沸点235℃，不容易水，溶于二氯乙烷，三氯甲烷等有机溶剂。工业上全氢苊是通过将从石化产品中精馏出来的苊进行高压加氢得到的。本专利技术中的路易斯酸包括三氯化铝，氯化锌等。本专利技术中的醋酸优选醋酸，无水醋酸，更优选无水醋酸；试剂级别优选分析纯，化学纯。本专利技术中全氢苊、路易斯酸和醋酸的配比优按摩尔比1：0.1 ~ 0.5：0.01 ~ 0.05。本专利技术中路易斯酸优选三氯化铝、氯化锌，更优选三氯化铝。三氯化铝优选无水三氯化铝。本专利技术的制备方法在有有机溶剂存在下进行时，有机溶剂优选二氯乙烷，三氯甲烷。本专利技术的制备方法，由全氢苊在路易斯酸和醋酸（Lewis 酸/HAc）催化剂作用下，在一定温度下反应一定时间，经后处理，制得1，3-二甲基金刚烷。反应温度优选60 ~ 90℃。反应时间优选4 ~ 8小时。可采用的后处理方法包括： 水解、酸化，分出水层，有机相洗至中性，干燥，精馏，得到1,3-二甲基金刚烷。具体可选用反应结束后，经足量冰水水解，浓盐酸酸化，分出水层，有机相用弱碱水溶液洗至中性，干燥，经精馏塔精馏，可以得到主要杂质低于0.1%、含量大于99.5%的1,3-二甲基金刚烷。本专利技术研究人员发现，单独采用路易斯酸作为催化剂，反应的收率为60%左右，1,3-二甲基金刚烷的含量为98%左右。本专利技术研究人员惊奇地发现，采用路易斯酸和醋酸作为联合催化剂，大大提高了1,3-二甲基金刚烷的收率及含量，同时反应条件更温和，反应时间更短，且更为经济。本专利技术制备方法的优点在于，采用路易斯酸和醋酸作为联合催化剂，大大提高了1,3-二甲基金刚烷的收率及含量。路易斯酸通常为无机物固体，如三氯化铝、氯化锌等，全氢苊是有机物液体，两者之间互不相溶，直接反应往往需要较高的温度和较长的时间，而且反应过程中产生较多的副产物，反应收率低。加入了醋酸以后，可以提高两相之间的互溶性，全氢苊异构化反应的转化率大于99%（即反应结束时原料全氢苊剩余小于1%），1,3-二甲基金刚烷的最终收率达到80%左右。同时因为反应温度的降低和反应时间的缩短，也有效的降低了高温反应和反应时间长带来的副产物及杂质，大大提高了1,3-二甲基金刚烷的含量，主要杂质低于0.1%，产品含量达到99.5%。本专利技术即选用了价格便宜易得的路易斯酸种类，又同时选用了醋酸作为催化剂，克服了单独使用路易斯酸的种种缺点，能够以高收率得到1,3-二甲基金刚烷，从而能够实现在降低环境负荷的同时以低成本实现1,3-二甲基金刚烷的工业化生产成为可能。 本专利技术具体实施可选择如下条件：1. 所使用的路易斯酸可以是三氯化铝、氯化锌等，其用量以一摩尔全氢苊计，全氢苊与路易斯酸的摩尔比为1: 0.1 ~ 0.5。2.所使用的醋酸，其用量以一摩尔全氢苊计，全氢苊与醋酸的摩尔比为1: 0.01 ~ 0.05。3.反应可以在无溶剂中进行，也可以在有有机溶剂中进行，如二氯乙烷，三氯甲烷等。4.反应的温度为60 ~ 90℃。5.反应的时间为4 ~ 8小时。6.所说的弱碱水溶液包括碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠或者碳酸氢钾溶液等。附图说明： 图1为1,3二甲基金刚烷气相色谱图，(GC)含量为99.8%，主要杂质小于0.1%。具体实施方式：实施案例1在5℃以下和快速搅拌下，向安装机械搅拌器和回流冷能装置的反应器中，依次加入全氢苊288g（1.75mol）无水三氯化铝70g(0.53mol)和无水醋酸3g(0.05mol)[全氢苊(鞍山贝达实业有限公司生产，以下同)：三氯化铝：醋酸摩尔比=1:0.3:0.03]，加毕，待放热过程结束后升至90℃保温搅拌4小时。反应完毕，倒入300ml冰水中，用浓盐酸酸化，充分搅拌，静置分相，分出油层，用碳酸氢钠溶液洗至中性，加干燥剂干燥后，得淡棕色油状液体276g, （GC）粗品含量92.7%。粗品经减压精馏(bp.89 ~ 90℃/13mmg)得到233g,收率81%，（GC）含量99.7%。1H - NMR δ0.78 ( s , 6H ,CH3), δ1.15 ( s , 2H , 1-H ), δ1.36 ~ 1.45( m , 2H , 2-H), δ1.55 ~ 1.64 ( m , 2H , 4-H) δ1.92 ~ 1.98( m , 2H , 3-H)。实施案例2在5℃以下和快速搅拌下，向安装机械搅拌器和回流冷能装置的反应器中，依次加入全氢苊288g（1.75mol）三氯化铝41g(0.17mol)和醋酸1g(0.02mol)（全氢苊：三氯化本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种1,3‑二甲基金刚烷（Ⅰ）的制备方法，其特征在于以全氢苊为原料，路易斯酸和醋酸为催化剂，在无溶剂存在下或在有机溶剂存在下制得。

【技术特征摘要】
1.一种1,3-二甲基金刚烷（Ⅰ）的制备方法，其特征在于以全氢苊为原料，路易斯酸和醋酸为催化剂，在无溶剂存在下或在有机溶剂存在下制得。2.权利要求1所述的方法，其特征在于，路易斯酸选自三氯化铝、氯化锌。3.权利要求2所述的方法，其特征在于，路易斯酸为三氯化铝。4.权利要求1-3任一所述的方法，其特征在于，全氢苊、路易斯酸和醋酸按摩尔比1：0.1 ~ 0.5：0.01 ~ 0.05。5.权利要求4所述的方法，其特征是：全氢苊、路易...

【专利技术属性】
技术研发人员：周小明，王艳，刘勇，姜雨，李伟，
申请(专利权)人：本溪经济开发区博美医药新技术开发有限公司，
类型：发明
国别省市：辽宁;21