【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于药物合成领域,具体地,本专利技术涉及一类取代吡啶并嘧啶类化合物的合成工艺。
技术介绍
哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)是调节细胞生长和增殖的重要信号转导分子,也是一种蛋白激酶。它主要通过激活核糖体40s小亚基S6K蛋白激酶和抑制真核起始因子4E(eIF-4E)结合蛋白1来发挥重要作用。该通路将从营养、能量及生长因子传来的信号整合在一起,调控大量生命过程。mTOR信号通路的异常激活与肿瘤的发生、发展及转移密切相关。雷帕霉素及其衍生物是mTOR信号特异性抑制剂。目前,第一代mTOR变构抑制剂雷帕霉素(Rapamycin)、坦罗莫司(Temsirolimus/Torisel)、依维莫司(Everolimus/Afinitor)已用于治疗免疫、心血管、恶性肿瘤等重大疾病,并且mTOR相关的临床试验已累计超过1600余项(clinicaltrials.gov),体现了医学界和药物研发界对mTOR通路的高度关注。然而,近期研究发现人体mTOR至少存在两种功能性蛋白复合体mTORC1和mTORC2,介导既关联又独立的生理和病理机制。研究表明雷帕霉素类药物作为变构抑制剂不直接针对mTORC2,也不完全阻断mTORC1,因此不能完全发挥mTOR靶向药物的治疗潜力。如下式A和式B所示的一类取代吡啶并嘧啶类化合物(化合物A与化合物B)作为ATP竞争的选择性mTOR抑制剂体现出非常好的体内抗肿瘤活性,良好的药代性质以及较好的安全性,药效学研究结果见中国专利(201310068888.8)、PCT国际专利(PCT/CN2014/072678)、Bioorganic ...
【技术保护点】
一种式III化合物的制备方法:(7)用式II’化合物与甲胺或其盐反应,得到式III化合物;其中,R1、R2、R3、R4各自独立地选自下组:取代或未取代的C1‑C4的烷基、取代或未取代的C1‑C4的酯基;或R1、R2以及相邻的‑N‑共同构成取代或未取代的3‑10元杂环,且所述的杂环上可含有1‑3个选自下组的杂原子:N、O或S;所述的3‑10元杂环为单环、二环、螺环或桥环;或R3、R4以及相邻的‑N‑共同构成取代或未取代的3‑10元杂环,且所述的杂环上可含有1‑3个选自下组的杂原子:N、O或S;所述的3‑10元杂环为单环、二环、螺环或桥环;R5选自下组:C1‑C4烷氧基(优选甲氧基或乙氧基)、氯原子、溴原子、羟基、或活性酯基所述的取代指基团上的一个或多个氢原子被选自下组的取代基取代:卤素、C1‑C4的烷基。
【技术特征摘要】
2015.03.25 CN 20151013426171.一种式III化合物的制备方法:(7)用式II’化合物与甲胺或其盐反应,得到式III化合物;其中,R1、R2、R3、R4各自独立地选自下组:取代或未取代的C1-C4的烷基、取代或未取代的C1-C4的酯基;或R1、R2以及相邻的-N-共同构成取代或未取代的3-10元杂环,且所述的杂环上可含有1-3个选自下组的杂原子:N、O或S;所述的3-10元杂环为单环、二环、螺环或桥环;或R3、R4以及相邻的-N-共同构成取代或未取代的3-10元杂环,且所述的杂环上可含有1-3个选自下组的杂原子:N、O或S;所述的3-10元杂环为单环、二环、螺环或桥环;R5选自下组:C1-C4烷氧基(优选甲氧基或乙氧基)、氯原子、溴原子、羟基、或活性酯基所述的取代指基团上的一个或多个氢原子被选自下组的取代基取代:卤素、C1-C4的烷基。2.如权利要求1所述的方法,其特征在于,所述的方法还任选地包括步骤:用式II化合物进行反应,得到式II'化合物;式中,所述的R选自下组:C1-C4的烷基,优选甲基或乙基;其余各基团的定义如权利要求1中所述;且RO-与R5-为不同的基团。3.如权利要求2所述的方法,其特征在于,所述方法中,所述的式II化合物是通过以下步骤(6)制备的:(6)在惰性溶剂中,用式I化合物与式IIa化合物或其盐反应,得到式II化合物;其中,X选自Cl或Br;R1、R2、R3、R4各自独立地选自下组:取代或未取代的C1-C4的烷基、取代或未取代的C1-C4的酯基;或R1、R2以及相邻的-NH-共同构成取代或未取代的3-10元杂环,且所述的杂环上可含有1-3个选自下组的杂原子:N、O或S;所述的3-10元杂环为单环、二环、螺环或桥环;或R3、R4以及相邻的-NH-共同构成取代或未取代的3-10元杂环,且所述的杂环上可含有1-3个选自下组的杂原子:N、O或S;所述的3-10元杂环为单环、二环、螺环或桥环;所述的取代指基团上的一个或多个氢原子被选自下组的...
【专利技术属性】
技术研发人员:沈竞康,孟韬,于霆,马兰萍,王昕,陈驎,
申请(专利权)人:中国科学院上海药物研究所,
类型:发明
国别省市:上海;31
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