取代吡啶并嘧啶类化合物的合成工艺制造技术

技术编号:13895456 阅读:122 留言:0更新日期:2016-10-24 23:59
本发明专利技术提供了一类取代吡啶并嘧啶类化合物的合成工艺,具体地,本发明专利技术提供了一种通过式II'化合物制备式III化合物的方法,其中,各基团的定义如说明书中所述。本发明专利技术的路线与其他路线相比,具有产率高、产物易分离等特点。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于药物合成领域,具体地,本专利技术涉及一类取代吡啶并嘧啶类化合物的合成工艺
技术介绍
哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)是调节细胞生长和增殖的重要信号转导分子,也是一种蛋白激酶。它主要通过激活核糖体40s小亚基S6K蛋白激酶和抑制真核起始因子4E(eIF-4E)结合蛋白1来发挥重要作用。该通路将从营养、能量及生长因子传来的信号整合在一起,调控大量生命过程。mTOR信号通路的异常激活与肿瘤的发生、发展及转移密切相关。雷帕霉素及其衍生物是mTOR信号特异性抑制剂。目前,第一代mTOR变构抑制剂雷帕霉素(Rapamycin)、坦罗莫司(Temsirolimus/Torisel)、依维莫司(Everolimus/Afinitor)已用于治疗免疫、心血管、恶性肿瘤等重大疾病,并且mTOR相关的临床试验已累计超过1600余项(clinicaltrials.gov),体现了医学界和药物研发界对mTOR通路的高度关注。然而,近期研究发现人体mTOR至少存在两种功能性蛋白复合体mTORC1和mTORC2,介导既关联又独立的生理和病理机制。研究表明雷帕霉素类药物作为变构抑制剂不直接针对mTORC2,也不完全阻断mTORC1,因此不能完全发挥mTOR靶向药物的治疗潜力。如下式A和式B所示的一类取代吡啶并嘧啶类化合物(化合物A与化合物B)作为ATP竞争的选择性mTOR抑制剂体现出非常好的体内抗肿瘤活性,良好的药代性质以及较好的安全性,药效学研究结果见中国专利(201310068888.8)、PCT国际专利(PCT/CN2014/072678)、Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters 23(2013)1212–1216:然而,现有技术中制备式A化合物和式B化合物的方法都存在反应产率低,产物杂质多,不适合工业化生产等问题。综上所述,本领域迫切需要一种成本低,产物纯度高,适合工业化生产的取代吡啶并嘧啶类化合物的合成工艺。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种成本低,产物纯度高,适合工业化生产的取代吡啶并嘧啶类化合物的合成工艺。本专利技术的第一方面,提供了一种式III化合物的制备方法:(7)用式II’化合物与甲胺或其盐反应,得到式III化合物;其中,R1、R2、R3、R4各自独立地选自下组:取代或未取代的C1-C4的烷基、取代或未取代的C1-C4的酯基;或R1、R2以及相邻的-N-共同构成取代或未取代的3-10元杂环,且所述的杂环上可含有1-3个选自下组的杂原子:N、O或S;所述的3-10元杂环为单环、二环、螺环或桥环。或R3、R4以及相邻的-N-共同构成取代或未取代的3-10元杂环,且所述的杂环上可含有1-3个选自下组的杂原子:N、O或S;所述的3-10元杂环为单环、二环、螺环或桥环;R5选自下组:C1-C4烷氧基(优选甲氧基或乙氧基)、氯原子、溴原子、羟基、或活性酯基所述的取代指基团上的一个或多个氢原子被选自下组的取代基取代:卤素、
C1-C4的烷基。所述甲胺或其盐可选自甲胺甲醇溶液、甲胺乙醇溶液、甲胺水溶液、甲胺四氢呋喃溶液、甲胺盐酸盐,或者甲胺硫酸盐等。在另一优选例中,在所述步骤(7)中,当R5为氯原子、溴原子或活性酯基时,所述的反应在碱存在下进行;较佳地,所述的碱选自下组:二异丙基乙胺、三乙胺、吡啶;优选为三乙胺或二异丙基乙胺。在另一优选例中,在所述步骤(7)中,当R5为羟基时,所述的反应在碱存在下进行;较佳地,所述的碱选自下组:二异丙基乙胺、三乙胺、4-二甲氨基吡啶;优选为二异丙基乙胺。在另一优选例中,在所述步骤(7)中,当R5为羟基时,所述的反应在缩合剂和/或活化剂的存在下进行;更佳地,所述的缩合剂选自下组:EDCI、DIC、DCC、PyBOP或HATU,优选EDCI;和/或所述的活化剂选自下组:HOBT、DMAP、4-PPY、HOAT或NHPI,优选HOBT。在另一优选例中,在所述步骤(7)中,当R5为羟基时,所述的反应温度为20-60℃。在另一优选例中,在所述步骤(7)中,当R5为羟基时,所述的甲胺或其盐选自下组:甲胺水溶液、甲胺四氢呋喃溶液,或者为甲胺盐酸盐。在另一优选例中,在所述步骤(7)中,所述的反应在惰性溶剂中进行,较佳地,所述的惰性溶剂选自苯、二甲苯、甲苯、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二乙基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、乙腈、或其组合,更优选为乙腈、二氯甲烷或N,N-二甲基甲酰胺。在另一优选例中,在所述步骤(7)中,当R5为C1-C4烷氧基时,所述的反应可在有或无碱存在下进行;较佳地,所述的碱选自下组:碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠,或其组合;优选为碳酸钾。在另一优选例中,在所述步骤(7)中,当R5为C1-C4烷氧基时,所述的反应温度为20-90℃。在另一优选例中,在所述步骤(7)中,当R5为C1-C4烷氧基时,所述的反应时间为12-48h。在另一优选例中,在所述步骤(7)中,当R5为C1-C4烷氧基时,所述的反应也
可在选自下组的溶剂中进行:甲胺甲醇溶液、甲胺乙醇溶液、甲胺水溶液,或其组合。在另一优选例中,在所述步骤(7)中,当R5为C1-C4烷氧基时,所述的式II'化合物与甲胺的投料质量比为1/10~1/500。在另一优选例中,所述的方法还任选地包括步骤:用式II化合物进行反应,得到式II'化合物;式中,所述的R选自下组:C1-C4的烷基,优选甲基或乙基;其余各基团的定义如上所述;且RO-与R5-是不同的基团。在另一优选例中,当R5为羟基时,所述的反应为水解反应,且所述的水解反应在选自下组的碱性催化剂催化下进行:氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾,或其组合。在另一优选例中,所述的水解反应的反应温度为20-80℃。在另一优选例中,所述的水解反应的时间为0.5-12h。在另一优选例中,所述的水解反应的溶剂应为甲醇、乙醇、水、四氢呋喃或其组合。在另一优选例中,当R5为氯原子或溴原子时,所述的反应为先水解后,与酰化试剂形成酰氯或酰溴。在另一优选例中,所述的酰化试剂选自下组:草酰氯、二氯亚砜、三氯氧磷、三氯化磷、五氯化磷、三溴化磷、五溴化磷、特戊酰氯、草酰溴,或其组合;优选草酰氯。在另一优选例中,所述的酰化反应可以在有或无反应溶剂存在下进行,所述的反应溶剂没有特殊限制,只要其不干扰反应即可,例如可以为选自二氯甲烷、二甲亚砜、四氢呋喃、苯、甲苯、氯仿、二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺等中的一种或多种。在另一优选例中,当R5为活性酯基时,所述的反应为先水解后,与N-羟基丁二酰亚胺反应形成活性酯;优选地,所述活性酯的制备在缩合剂和/或活化剂的存在下进行;更佳地,所述的缩合剂选自下组:EDCI、DIC、DCC、PyBOP或HATU,优选EDCI;和/或所述的活化剂选自下组:HOBT、DMAP、4-PPY、HOAT或NHPI,优选HOBT。在另一优选例中,所述方法中,所述的式II化合物是通过以下步骤(6)制备的:(6)在惰性溶剂中,用式I化合物与式IIa化合物或其盐反应,得到式II化合物;其中,X选自Cl或Br;R1、R2、R3、R4各自独立地选自下组:取代或未取代的C1本文档来自技高网
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【技术保护点】
一种式III化合物的制备方法:(7)用式II’化合物与甲胺或其盐反应,得到式III化合物;其中,R1、R2、R3、R4各自独立地选自下组:取代或未取代的C1‑C4的烷基、取代或未取代的C1‑C4的酯基;或R1、R2以及相邻的‑N‑共同构成取代或未取代的3‑10元杂环,且所述的杂环上可含有1‑3个选自下组的杂原子:N、O或S;所述的3‑10元杂环为单环、二环、螺环或桥环;或R3、R4以及相邻的‑N‑共同构成取代或未取代的3‑10元杂环,且所述的杂环上可含有1‑3个选自下组的杂原子:N、O或S;所述的3‑10元杂环为单环、二环、螺环或桥环;R5选自下组:C1‑C4烷氧基(优选甲氧基或乙氧基)、氯原子、溴原子、羟基、或活性酯基所述的取代指基团上的一个或多个氢原子被选自下组的取代基取代:卤素、C1‑C4的烷基。

【技术特征摘要】
2015.03.25 CN 20151013426171.一种式III化合物的制备方法:(7)用式II’化合物与甲胺或其盐反应,得到式III化合物;其中,R1、R2、R3、R4各自独立地选自下组:取代或未取代的C1-C4的烷基、取代或未取代的C1-C4的酯基;或R1、R2以及相邻的-N-共同构成取代或未取代的3-10元杂环,且所述的杂环上可含有1-3个选自下组的杂原子:N、O或S;所述的3-10元杂环为单环、二环、螺环或桥环;或R3、R4以及相邻的-N-共同构成取代或未取代的3-10元杂环,且所述的杂环上可含有1-3个选自下组的杂原子:N、O或S;所述的3-10元杂环为单环、二环、螺环或桥环;R5选自下组:C1-C4烷氧基(优选甲氧基或乙氧基)、氯原子、溴原子、羟基、或活性酯基所述的取代指基团上的一个或多个氢原子被选自下组的取代基取代:卤素、C1-C4的烷基。2.如权利要求1所述的方法,其特征在于,所述的方法还任选地包括步骤:用式II化合物进行反应,得到式II'化合物;式中,所述的R选自下组:C1-C4的烷基,优选甲基或乙基;其余各基团的定义如权利要求1中所述;且RO-与R5-为不同的基团。3.如权利要求2所述的方法,其特征在于,所述方法中,所述的式II化合物是通过以下步骤(6)制备的:(6)在惰性溶剂中,用式I化合物与式IIa化合物或其盐反应,得到式II化合物;其中,X选自Cl或Br;R1、R2、R3、R4各自独立地选自下组:取代或未取代的C1-C4的烷基、取代或未取代的C1-C4的酯基;或R1、R2以及相邻的-NH-共同构成取代或未取代的3-10元杂环,且所述的杂环上可含有1-3个选自下组的杂原子:N、O或S;所述的3-10元杂环为单环、二环、螺环或桥环;或R3、R4以及相邻的-NH-共同构成取代或未取代的3-10元杂环,且所述的杂环上可含有1-3个选自下组的杂原子:N、O或S;所述的3-10元杂环为单环、二环、螺环或桥环;所述的取代指基团上的一个或多个氢原子被选自下组的...

【专利技术属性】
技术研发人员:沈竞康孟韬于霆马兰萍王昕陈驎
申请(专利权)人:中国科学院上海药物研究所
类型:发明
国别省市:上海;31

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