作为离子通道调节剂的吡咯并吡嗪-螺环哌啶酰胺制造技术

本发明专利技术涉及用作离子通道抑制剂的吡咯并吡嗪‑螺环哌啶酰胺化合物。本发明专利技术还提供包括本发明专利技术的化合物的可药用组合物及使用该组合物治疗各种病症的方法。

【技术实现步骤摘要】
本申请是申请号为2012800112078(PCT/US/023593)、申请日为2012年2月2日、专利技术名称为“作为离子通道调节剂的吡咯并吡嗪-螺环哌啶酰胺”的中国专利申请的分案申请。相关申请的交叉引用本申请要求2011年2月2日提交的美国临时专利申请序号61/438,685、2011年2月9日提交的61/440,987的优先权、和2011年6月10日提交的61/495,538的优先权，将所有申请的全部内容并入本文作为参考。
本专利技术涉及用作离子通道抑制剂的化合物。本专利技术还提供包含本专利技术化合物的可药用组合物，及使用该组合物治疗多种病症的方法。
技术介绍
疼痛是一种保护机制，其使得健康动物避免组织损伤和防止受伤组织的进一步损伤。但是，在许多情况中，疼痛持续至不再有用，或者患者将受益于疼痛抑制。据认为电压-门控钠通道在疼痛信号传导中起关键作用。该信念是基于这些通道在正常生理学中的已知作用，由钠通道基因突变所引起的病理学状态，在疾病动物模型中的临床前作用，以及已知钠通道调节剂的临床有用性(Cummins,T.R.,Sheets,P.L.,and Waxman,S.G.,The roles of sodium channels in nociception:Implications for mechanisms of pain.Pain 131(3),243(2007)；England,S.,Voltage-gated sodium channels:the search for subtype-selective analgesics.Expert Opin Investig Drugs 17(12),1849(2008)；Krafte,D.S.and Bannon,A.W.,Sodium channels and nociception:recent concepts and therapeutic opportunities.Curr Opin Pharmacol 8(1),50(2008))。电压-门控钠通道(NaV)是电信号传导的关键生物学介质。NaV是许多可兴奋细胞类型(例如神经元、骨胳肌细胞、心肌细胞)的动作电位的快速上升行程的主要介质，且因此是那些细胞中信号传导起始的关键(Hille,Bertil,Ion Channels of Excitable Membranes,Third ed.(Sinauer Associates,Inc.,Sunderland,MA,2001))。由于NaV在神经元信号传导的起始和传播中所起的作用，因此降低NaV电流的拮抗剂可以防止或减少神经信号传导。因此，NaV通道很可能被认为病理学状况的靶点，其中预测降低兴奋性可减轻临床症状，比如疼痛、癫痫和一些心律失常(Chahine,M.,Chatelier,A.,Babich,O.,and Krupp,J.J.,Voltage-gated sodium channels in neurological disorders.CNS Neurol Disord Drug Targets 7(2),144(2008))。NaV形成电压门控离子通道超家族的子家族，且包含9种同工型，称为NaV 1.1-NaV 1.9。该9种同工型的组织定位极大地不同。NaV 1.4是骨骼肌的主要钠通道，且NaV 1.5是心肌细胞的主要钠通道。NaV1.7、1.8和1.9主要位于周围神经系统，而NaV 1.1、1.2、1.3和1.6是在中枢神经细胞和周围神经系统中所见的神经元通道。九种同工型的功能行为相似，但是其电压依赖性和动力学行为的特异性不同(Catterall,W.A.,Goldin,A.L.，和Waxman,S.G.,International Union of Pharmacology.XLVII.Nomenclature and structure-function relationships of voltage-gated sodium channels.Pharmacol Rev 57(4),397(2005))。NaV通道已经被确定为一些临床有用的减轻疼痛的药剂的主要靶标(Cummins,T.R.,Sheets,P.L.,and Waxman,S.G.,The roles of sodium channels in nociception:Implications for mechanisms of pain.Pain 131(3),243(2007))。局部麻醉药物比如利多卡因通过抑制NaV通道阻断疼痛。这些化合物提供良好的局部疼痛减轻，但具有消除正常急性疼痛和感觉输入的缺点。全身给药这些化合物引起剂量限制性副作用，其一般归因于CNS中神经通道的阻断(恶心、镇静、意识错乱、共济失调)。也可以发生心脏副作用，并且实际上这些化合物也用作1类抗心律失常药，推测可能是由于心脏中NaV1.5通道受到阻断。已经证实有效减轻疼痛的其它化合物也表明通过钠通道阻断起作用，包括卡马西平、拉莫三嗪和三环抗抑郁药(Soderpalm,B.,Anticonvulsants:aspects of their mechanisms of action.Eur J Pain 6Suppl A,3(2002)；Wang,G.K.,Mitchell,J.,and Wang,S.Y.,Block of persistent late Na+currents by antidepressant sertraline and paroxetine.J Membr Biol 222(2),79(2008))。这些化合物同样类似于使用局部麻醉剂所看到的副作用而剂量受限。预期仅仅特异性阻断对于伤害感受很重要的同工型的拮抗剂具有增加的功效，因为由阻断脱靶(off-target)通道引起的副作用的减少应该能够实现较高剂量给药，且因此更完全地阻断靶通道同工型。已经特别地指出四种NaV同工型，NaV 1.3、1.7、1.8和1.9是可能的疼痛靶点。在人类和啮齿类动物中，NaV 1.3通常仅仅存在于在发育早期的背根神经节(DRG)的疼痛感觉神经元中，且在出生后不久丧失。然而，已经发现损坏神经的损伤导致NaV 1.3通道返回DRG神经元中，并且这可有助于由于神经损伤(神经性疼痛)引起的各种慢性疼痛病症的异常疼痛信号传导。这些数据已提示NaV 1.3的药物阻断可能是神经性疼痛的有效治疗。与该观点相反，在神经性疼痛的小鼠模型中，对小鼠中NaV 1.3的全面基因剔除不会阻止异常性疼痛的发展(Nassar,M.A.et al.,Nerve injury induces robust allodynia and ectopic discharges in NaV 1.3null mutant mice.Mol Pain 2,33(2006))。其它通道的补偿变化是否允许NaV 1.3剔除小鼠的正常神经性疼痛仍然未知，但是已经报道了NaV 1.1的剔除会导致NaV 1.3的急剧上调。NaV 1.3剔除的反作用可以解释这些结果。NaV 1.7、1.8和1.9在DRG神经元本文档来自技高网...

【技术保护点】
式I的化合物：或其可药用盐，其中，每次出现时独立地：R1为H、C1‑C8烷基、C3‑C8环烷基、卤素、CN、NR8SO2R8、SO2R8、SR8、SOR8、NR8COR8、NR8CO2R8、CON(R8)2、SO2N(R8)2、CF3、杂环烷基或直链、支链或环状(C1‑C8)‑R9，其中至多两个CH2单元可以被O、CO、S、SO、SO2或NR8替代，或两个R1结合在一起形成氧代基团，或3至7元稠合环烷基环，或3至7元螺环的环；R2为H、C1‑C8烷基、卤素、C1‑C8卤代烷基、CN、OH、SO2R8、SR8、SOR8、COR8、CO2R8、CON(R8)2、SO2N(R8)2、CF3、CHF2或直链、支链或环状(C1‑C8)‑R9，其中至多两个CH2单元可以被O、CO、S、SO、SO2、CF2或NR8替代；R3为H、C1‑C8烷基、C3‑C8环烷基、CO2R8、COR8、COH、CON(R8)2、CF3、CH2CF3、CH2CHF2或直链、支链或环状(C1‑C8)‑R9，其中至多两个CH2单元可以被O、CO、S、SO、SO2或NR8替代；R4为H、C1‑C8烷基、卤素、C3‑C8环烷基，其中至多两个CH2单元可以被O、CO、S、SO、SO2或NR8替代，或2个R4结合在一起形成稠合的3至7元环烷基环；R8为H、C1‑C8烷基、CF3、C3‑C8环烷基、氟代烷基、芳基、杂芳基或直链、支链或环状(C1‑C8)‑R9，其中至多两个CH2单元可以被O、CO、S、SO、SO2或NR替代，或2个R8与它们连接的原子结合在一起形成环；R9为H、CF3、CO2R、OH、芳基、杂芳基、C3‑C8环烷基、杂环烷基、N(R)2、NRCOR、CON(R)2、CN、卤素或SO2R；R为H、C1‑C8烷基、芳基、杂芳基、C3‑C8环烷基或杂环烷基；A为任选取代的杂芳基；m为0至4的整数，包括端值；n为0至3的整数，包括端值；以及o为0至4的整数，包括端值。...

【技术特征摘要】
2011.02.02 US 61/438,685;2011.02.09 US 61/440,987;1.式I的化合物：或其可药用盐，其中，每次出现时独立地：R1为H、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、卤素、CN、NR8SO2R8、SO2R8、SR8、SOR8、NR8COR8、NR8CO2R8、CON(R8)2、SO2N(R8)2、CF3、杂环烷基或直链、支链或环状(C1-C8)-R9，其中至多两个CH2单元可以被O、CO、S、SO、SO2或NR8替代，或两个R1结合在一起形成氧代基团，或3至7元稠合环烷基环，或3至7元螺环的环；R2为H、C1-C8烷基、卤素、C1-C8卤代烷基、CN、OH、SO2R8、SR8、SOR8、COR8、CO2R8、CON(R8)2、SO2N(R8)2、CF3、CHF2或直链、支链或环状(C1-C8)-R9，其中至多两个CH2单元可以被O、CO、S、SO、SO2、CF2或NR8替代；R3为H、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、CO2R8、COR8、COH、CON(R8)2、CF3、CH2CF3、CH2CHF2或直链、支链或环状(C1-C8)-R9，其中至多两个CH2单元可以被O、CO、S、SO、SO2或NR8替代；R4为H、C1-C8烷基、卤素、C3-C8环烷基，其中至多两个CH2单元可以被O、CO、S、SO、SO2或NR8替代，或2个R4结合在一起形成稠合的3至7元环烷基环；R8为H、C1-C8烷基、CF3、C3-C8环烷基、氟代烷基、芳基、杂芳基或直链、支链或环状(C1-C8)-R9，其中至多两个CH2单元可以被O、CO、S、SO、SO2或NR替代，或2个R8与它们连接的原子结合在一起形成环；R9为H、CF3、CO2R、OH、芳基、杂芳基、C3-C8环烷基、杂环烷基、N(R)2、NRCOR、CON(R)2、CN、卤素或SO2R；R为H、C1-C8烷基、芳基、杂芳基、C3-C8环烷基或杂环烷基；A为任选取代的杂芳基；m为0至4的整数，包括端值；n为0至3的整数，包括端值；以及o为0至4的整数，包括端值。2.权利要求1的化合物，其中，每次出现时独立地：R1为H、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、卤素、CN、NR8SO2R8、SO2R8、SR8、SOR8、NR8COR8、NR8CO2R8、CON(R8)2、SO2N(R8)2、CF3、杂环烷基或直链、支链或环状(C1-C8)-R9，其中至多两个CH2单元可以被O、CO、S、SO、SO2或NR8替代，或两个R1结合在一起形成氧代基团，或3至7元稠合环烷基环，或3至7元螺环的环；R2为H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、CN、OH、SO2R8、SR8、SOR8、CO2R8、CON(R8)2、SO2N(R8)2、CF3、CHF2、或直链、支链或环状(C1-C8)-R9，其中至多两个CH2单元可以被O、CO、S、SO、SO2、CF2或NR8替代；R3为H、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、CO2R8、COR8、COH、CON(R8)2、CF3、CH2CF3、CH2CHF2或直链、支链或环状(C1-C8)-R9，其中至多两个CH2单元可以被O、CO、S、SO、SO2或NR8替代；R4为H、C1-C6烷基、卤素、C3-C8环烷基，其中至多两个CH2单元可以被O、CO、S、SO、SO2或NR8替代，或2个R4结合在一起形成稠合的3至7元环烷基环；R8为H、C1-C6烷基、CF3、C3-C8环烷基或直链、支链或环状(C1-C8)-R9，其中至多两个CH2单元可以被O、CO、S、SO、SO2或NR替代，或2个R8与它们连接的原子结合在一起形成环；R9为H、CF3、CO2R、OH、芳基、杂芳基、C3-C8环烷基、杂环烷基、N(R)2、NRCOR、CON(R)2、CN或SO2R；R为H、C1-C6烷基、芳基、杂芳基、C3-C8环烷基或杂环烷基。3.权利要求1的化合物，其中R1为C1-C8烷基或两个R1与它们连接的原子结合在一起形成3至7元稠合的环烷基或螺环的环。4.权利要求1的化合物，其中R1为CH3或两个R1结合在一起形成稠合的环己基环。5.权利要求1的化合物，其中R2为H、C1-C8烷基、卤素、CF3、CN、COR8、CON(R8)2或直链、支链或环状(C1-C8)-R9，其中至多两个CH2单元可以被O、CO、S、SO、SO2、CF2或NR8替代。6.权利要求1的化合物，其中R2为COCF3、COtBu、Cl、COCH3、CF2CF3、CH2CF3、CF3、CN、Br、COCH(CH3)2、COCH2CH3、CH(OH)CF3、SO2CH3、COPh、7.权利要求1的化合物，其中R3为H、C1-C8烷基、CO2R8、COR8、COH、CON(R8)2或直链、支链或环状(C1-C8)-R9，其中至多两个CH2单元可以被O、CO、S、SO、SO2或NR8替代。8.权利要求1的化合物，其中R3为H、CH3、CH2CH3、CH2CH2OCH3、CH2CH2OH、CH2CO2CH2CH3、CH2CON(CH3)2、CH2CONH2、CH2CN、苄基、环丁基、CH2CH(CH2)2、CH(CH2)2、CH2CF3、CH2CHF2、COCH3、COCH2C...

【专利技术属性】
技术研发人员：S·S·哈迪达鲁阿，E·A·卡莱尔，M·T·米勒，V·阿勒穆加姆，J·麦卡特尼，C·安德森，P·D·J·格鲁坦辉斯，L·江，
申请(专利权)人：沃泰克斯药物股份有限公司，
类型：发明
国别省市：美国;US