一种五取代2-氨基吡咯衍生物的合成方法技术

本发明专利技术公开一种五取代2‑氨基吡咯衍生物的合成方法，该方法是在极性较大的有机介质中，将邻位氨基卤的芳酮与丙二腈在碱的作用下一步反应，即可得到五取代2‑氨基吡咯衍生物。与传统方法相比，本发明专利技术采用价格低廉的普通碱作为促进剂，有效降低了成本，且合成步骤简单，反应收率高，特别是在构建具有吡咯环的药物中，应用这种方法可避免用重金属催化而导致药物中重金属残余量超标的问题。另外，不论邻位氨基卤的芳酮为α‑氨基‑β‑卤芳酮或α‑卤‑β‑氨基芳酮，所合成的产物中氨基均处在吡咯环的2‑位，具有高度的区域选择性。本发明专利技术合成的五取代2‑氨基吡咯衍生物可用于稠杂环化合物、天然抗生素、抗癌药物的合成及天然产物结构改造研究领域。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于五取代2-氨基吡咯衍生物的合成
，具体涉及一种邻位氨基卤的芳酮与丙二腈一步反应合成五取代2-氨基吡咯的方法。
技术介绍
吡咯及其衍生物是一类非常重要的五元杂环化合物。吡咯最早发现于19世纪三十年代，从那以后，吡咯及其衍生物所具有的生物活性和药理作用已引起广泛关注。现今，吡咯及其衍生物已广泛的应用于医药、农药、食品、生物、材料科学以及高分子化学领域。由于吡咯及其衍生物的重要性，人们对其合成方法进行了深入研究。2-氨基吡咯结构单元是许多具有强烈生物活性化合物的一部分，已是公认的许多药物分子结构单元。这些药物能表现出抗炎、抗癌、抗病毒、抗真菌、杀虫、抗辐射，并且对MEK、MK2、FAK、KDR、Tie2以及PDE有强烈的抑制作用。另外，2-氨基吡咯是合成嘌呤同系物如吡咯并嘧啶、吡咯并三嗪和吡咯并吡啶的前体。到现在为止，尽管合成吡咯及其衍生物的方法很多，但关于五取代2-氨基吡咯的合成报道却相对较少。已报道的方法有：(1)由炔烃与三甲基氰基硅在过渡金属Pd、Ni、Co等配合物的催化下，回流得到相应的五取代2-氨基吡咯衍生物；(2)分别由N-苯磺酰氨基苯基甲基甲酮、N-杂芳基磺酰氨基苯基甲基甲酮、N-烷基磺酰氨基苯基甲基甲酮等与醛、含氰基的活泼亚甲基化合物三组份在乙醇或乙腈溶剂中回流反应，得到相应的五取代2-氨基吡咯衍生物；(3)用α,β-不饱和的酰亚胺氰化物与腈在AlCl3催化下90℃反应，得到相应的五取代2-氨基吡咯衍生物；(4)炔烃与苯胺在钛配合物催化下，甲苯溶剂中80℃反应，得到2,3-二氨基吡咯衍生物；(5)在甲苯溶剂中，由苄基对甲苯磺酰亚胺、丁炔二甲酸二甲酯、环已基异腈三组份反应得到相应的五取代2-氨基吡咯衍生物。以上方法不同程度存在一些缺点，如有的方法要用过渡金属作催化剂，在药物合成中重金属残余量超标是药物合成中较难解决的问题；有的方法要用到难以得到的反应原料，会增加合成的成本；有的要在较高温度下进行，甚至要在回流温度下进行，对设备的要求增高。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题在于克服现有五取代2-氨基吡咯衍生物合成中存在的缺点，提供一种在温和条件下，在极性较大的有机介质中，在普通弱碱的促进下，由邻位氨基卤的芳酮与丙二腈一步合成五取代2-氨基吡咯的方法。解决上述技术问题所采用的技术方案是：在极性较大的有机溶剂中，将式I或式II所示的邻位氨基卤的芳酮与丙二腈、碱按摩尔比为1:1～1.5:0.5～2混合均匀，40～60℃搅拌6～24小时，分离纯化产物，得到式III或式IV所示的五取代2-氨基吡咯衍生物；式I～IV中，Ar1和Ar2各自独立的代表苯基、C1～C4烷基取代苯基、C1～C4烷氧基取代苯基、卤素和C1～C4烷氧基取代的苯基、卤代苯基、硝基取代苯基中的任意一种，优选Ar1和Ar2各自独立的代表苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、2-卤-4,5-二甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、3,5-二甲氧基苯基、3,4,5-三甲氧基苯基、4-溴苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-硝基苯基中的任意一种，X代表Cl、Br或I。上述的邻位氨基卤的芳酮与丙二腈、碱的摩尔比优选为1:1～1.5:1～1.5。上述的极性较大的有机溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、二甲亚砜中的任意一种，优选甲醇。上述的碱为乙酸钠、K2CO3、KHCO3、Na2CO3、K3PO4、NaOH、KOH、乙二胺、三乙胺中的任意一种，优选Na2CO3。本专利技术五取代2-氨基吡咯衍生物的合成方法中，不论邻位氨基卤的芳酮中芳环上带有何种取代基及取代基在芳环的何种位置，不论邻位氨基卤的芳酮是α-氨基-β-卤型还是α-卤-β-氨基型，其合成的五取代2-氨基吡咯衍生物具有高度的区域选择性，氨基均处在吡咯环的2-位，即合成的吡咯环中具有1,4-偶极的结构特征，这种结构可
进一步发生4+1或4+2关环反应，可用于生物碱、天然产物的全合成及结构改造、合成抗生素、抗癌、抗病毒药物等领域，为药物分子合成和天然产物全合成及结构改造提供新的技术。专利技术人通过实验发现，为了使该反应快速、高效，必须在碱的促进下才能实现，不加碱该反应均不能发生，而且碱的种类和用量对反应起着决定性作用。另外，溶剂对该反应也起着重要的控制作用，在水相介质中，丙二腈会发生水解，导致该反应不能发生。因此，该反应必须在有机介质中才能完成。但由于有机溶剂的种类不同，其极性大小有差别，对该反应的控制能力大小也有差异。实验证明，有机溶剂的极性越大，对该反应的控制能力越大。反应温度对产物结构和收率有很大影响，温度偏低(如室温)，反应倾向于生成吡咯啉，温度太高，生成物复杂，产物收率下降。本专利技术的优点在于：1、本专利技术提供了一个在多种溶剂中均能合成五取代2-氨基吡咯衍生物的方法，如甲醇、乙醇、丙醇、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、二甲亚砜等，其中首选的溶剂是甲醇。2、本专利技术使用了普通的碱如乙酸钠、乙酸钾、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸钠、磷酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、乙二胺、三乙胺等作为促进剂，其中碳酸钠是首选的促进剂。该促进剂稳定易得，价格低廉，与传统的方法相比，避免了价格昂贵的贵金属钯或其它过度金属配合物的使用，不但有效降低了合成成本，而且在药物合成中避免了金属残余量超标的可能。3、本专利技术在碱的促进下，邻位氨基卤的芳酮中卤素被丙二腈的取代反应、分子内氨基对氰基的亲核加成反应形成吡咯啉及由空气中的氧对吡咯啉进行的氧化脱氢反应一次完成，高效地合成了五取代的2-氨基吡咯衍生物。在氧化脱氢的过程中，应用空气中的氧进行氧化脱氢，避免了使用传统的氧化剂如DDQ，使合成五取代2-氨基吡咯更为清洁。4、本专利技术的合成步骤简单，一步完成了三个反应(亲核取代/分子内的亲核加成/氧化脱氢反应)，且反应收率高，最高收率可达到91％。5、本专利技术的方法具有高度的区域选择性，不论邻位氨基卤的芳酮中芳环上带有给电子取代基还是吸电子取代基，不论邻位氨基卤的芳酮是α-氨基-β-卤型还是α-
卤-β-氨基型，所有产物的氨基均处在了吡咯的2-位，这个2-位的氨基与3-位上的缺电子基可组成1,4-偶极的特殊结构，可发生4+1或4+2关环反应，为合成其它复杂的杂多环化合物提供了新的路线。具体实施方式下面结合实施例对本专利技术进一步详细说明，但本专利技术的保护范围不限于这些实施例。实施例1以合成结构式如下的1-对甲苯磺酰基-2-氨基-3-氰基-4-苯基-5-苯甲酰基吡咯为例，具体合成方法如下：向50mL圆底烧瓶中依次加入0.457g(1mmol)1-苯基-3-苯基-2-(4-甲基苯磺酰氨基)-3-溴丙酮-1、0.066g(1mmol)丙二腈、0.106g(1mmol)碳酸钠、5mL甲醇，在50℃下磁力搅拌反应8小时，然后加入25mL乙酸乙酯，用饱和食盐水洗三次(每次25mL)，再用水洗涤三次(每次25mL)，有机相以无水硫酸钠干燥过夜，过滤除去干燥剂，减压浓缩，粗产物进行硅胶柱色谱分离(以石油醚和乙酸乙酯体积比为5:1的混合液为洗脱剂)，得到1-对甲苯磺酰基-2-氨基-3-氰基-4-苯基-5-苯甲酰基吡咯，其收率为89％，无水乙醇重结晶得淡黄色固体，熔点为188.8～190.2℃，结构表征数据如下：1H NMR(400M本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种五取代2‑氨基吡咯衍生物的合成方法，其特征在于：在极性较大的有机溶剂中，将式I或式II所示的邻位氨基卤的芳酮与丙二腈、碱按摩尔比为1:1～1.5:0.5～2混合均匀，40～60℃搅拌6～24小时，分离纯化产物，得到式III或式IV所示的五取代2‑氨基吡咯衍生物；式I～IV中，Ar1和Ar2各自独立的代表苯基、C1～C4烷基取代苯基、C1～C4烷氧基取代苯基、卤素和C1～C4烷氧基取代的苯基、卤代苯基、硝基取代苯基中的任意一种，X代表Cl、Br或I。

【技术特征摘要】
1.一种五取代2-氨基吡咯衍生物的合成方法，其特征在于：在极性较大的有机溶剂中，将式I或式II所示的邻位氨基卤的芳酮与丙二腈、碱按摩尔比为1:1～1.5:0.5～2混合均匀，40～60℃搅拌6～24小时，分离纯化产物，得到式III或式IV所示的五取代2-氨基吡咯衍生物；式I～IV中，Ar1和Ar2各自独立的代表苯基、C1～C4烷基取代苯基、C1～C4烷氧基取代苯基、卤素和C1～C4烷氧基取代的苯基、卤代苯基、硝基取代苯基中的任意一种，X代表Cl、Br或I。2.根据权利要求1所述的五取代2-氨基吡咯衍生物的合成方法，其特征在于：所述的Ar1和Ar2各自独立的代表苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、2-卤-4,5-二甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、3,5-二甲氧基苯基、3,4,5-三甲氧基苯基、4-溴苯基、4-氟苯基、4-氯苯...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈战国，李亚男，惠文萍，康梦，
申请(专利权)人：陕西师范大学，
类型：发明
国别省市：陕西;61