化合物及其作为BACE抑制剂的用途制造技术

本发明专利技术涉及式(I)化合物和它们的药物组合物。此外，本发明专利技术涉及用于治疗和/或预防Aβ‑相关病状的治疗方法，所述Aβ‑相关病状例如唐氏综合征、β‑淀粉样蛋白血管病例如但不限于脑淀粉样蛋白血管病或遗传性大脑出血、与认知损害相关的病症例如但不限于MCI(轻度认知损害)、阿尔茨海默病、记忆丧失、与阿尔茨海默病相关的注意缺陷症状、与疾病例如阿尔茨海默病相关的神经变性或痴呆(包括混合型血管和退行性源性的痴呆、早老性痴呆、老年性痴呆和与帕金森病相关的痴呆)。

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及化合物及其治疗上可接受的盐、它们的药物组合物、它们的制备方法以及它们作为治疗和/或预防各种疾病的药物的用途。特别地，本专利技术涉及作为β-分泌酶抑制剂且因此抑制淀粉样蛋白β(Aβ)肽的形成的化合物，所述化合物将用于治疗和/或预防Aβ-相关病状例如阿尔茨海默病、唐氏综合征和β-淀粉样蛋白血管病，例如但不限于脑淀粉样蛋白血管病、遗传性大脑出血，与认知损害相关的病症例如但不限于MCI(＂轻度认知损害＂)、阿尔茨海默病、记忆丧失、与阿尔茨海默病相关的注意缺陷症状、与疾病例如阿尔茨海默病相关的神经变性或痴呆(包括混合型血管和退行性源性(degenerative origin)的痴呆、早老性痴呆、老年性痴呆和与帕金森病相关的痴呆)、进行性核上麻痹或皮质基底核退化症。背景区分阿尔茨海默病(AD)的主要神经病理学事件为40-42个残基淀粉样蛋白β-肽(Aβ)沉积于脑实质和大脑血管中。大量遗传学、生物化学和体内数据支持Aβ在最终导致AD的病理学级联中的关键作用。患者通常在其六十或七十岁时出现早期症状(通常为记忆丧失)。疾病随痴呆增强和Aβ沉积增加而进展。同时，微管相关蛋白tau的高磷酸化形式积聚于神经元内，对神经元功能造成多血的有害影响。关于Aβ与τ蛋白病状之间的时间关系的盛行的工作假设认为在人类和动物疾病模型中Aβ在τ蛋白聚集之前沉积。在该上下文内，值得注意的是，介导此病理学功能的Aβ的确切分子性质目前为集中研究的问题。最有可能的是，存在范围为低阶Aβ低聚物至超分子装配物例如Aβ纤丝的毒性种类的连续体。Aβ肽为I型蛋白APP(Aβ淀粉样蛋白前体蛋白)的整合片段，所述I型蛋白APP是在人类组织中普遍表达的蛋白。因为可溶性Aβ可在血浆和脑脊液(CSF)以及培养细胞的培养基中发现，所以APP必须进行蛋白水解。存在与AD的病理生物学有关的三种主要APP裂解：所谓的α-、β-、和γ-裂解。α-裂解大致在APP中的Aβ域中间进行且通过金属蛋白酶ADAM10或ADAM17(后者也称为TACE)实现。β-裂解在Aβ的N端上进行且由跨膜天冬氨酰基蛋白酶β位点APP裂解酶1(BACE1)引起。γ-裂解产生Aβ C末端且随后释放肽，该γ-裂解由称为γ-分泌酶的多重亚单位天冬氨酰基蛋白酶实现。ADAM10/17裂解及随后的γ-分泌酶裂解造成可溶性p3肽，该可溶性p3肽为不能在人类体内形成淀粉样蛋白沉积物的N-端截短型Aβ片段。此蛋白水解途径通常称为非淀粉样蛋白生成路径。由BACE1及γ-分泌酶连续裂解会产生完整的Aβ肽，因此此处理过程称为促淀粉样蛋白生成路径。在此现有认知下，有可能设想两种可能降低Aβ产生的途径：刺激非淀粉样蛋白生成处理，或抑制或调节淀粉样蛋白生成处理。本申请聚焦于后一种策略，即抑制或调节淀粉样蛋白生成处理。淀粉样蛋白生成斑块和血管性淀粉样蛋白血管病也成为患有第21对染色体三体症(唐氏综合征)、荷兰型淀粉样变性的遗传性大脑出血(HCHWA-D)及其他神经退化性病症的患者的脑部特征。神经原纤维缠结也存在于其他神经退化性病症(包括痴呆诱发性病症)中(Varghese，J.等人，Journal of Medicinal Chemistry，2003，46，4625-4630)。β-淀粉样蛋白沉积物主要为Aβ肽的聚集物，其依次是淀粉样蛋白前体蛋白(APP)的蛋白水解产物。更具体地，作为β-淀粉样蛋白生成路径的一部分，Aβ肽由APP在C末端经一种或更多种γ-分泌酶裂解，和在N末端经β-分泌酶(BACE，亦已知为天冬氨酰基蛋白酶或Asp2或β位点APP裂解酶(BACE))裂解而产生。BACE活性与自APP产生Aβ肽直接相关(Sinha等人，Nature，1999，402，537-540)，且研究越来越多地指示抑制BACE可抑制Aβ肽的产生(Roberds，S.L.等人，Human Molecular Genetics，2001，10，1317-1324)。BACE为膜结合1型蛋白质，其以部分活性的酶原合成，且大量表达于脑组织中。其被认为代表主要β-分泌酶活性，且被认为是生产淀粉样β肽(Aβ)中的限速步骤。因此降低或阻断BACE活性的药物应降低脑或沉积Aβ或其片段的别处中的Aβ的水平和Aβ片段的水平，并因此减缓淀粉样蛋白斑块的形成以及AD或其他涉及Aβ或其片段沉积的疾病的进展。BACE因此为开发用于治疗和/或预防Aβ-相关的病状的药物的重要候选，所述Aβ-相关的病状例如唐氏综合征、β-淀粉样蛋白血管病，例如但不限于大脑淀粉样蛋白血管病、遗传性大脑出血，与认知损害相关的病症例如但不限于MCI(＂轻度认知损害＂)、阿尔茨海默病、记忆丧失、与阿尔茨海默病相关的注意缺陷症状、与疾病例如阿尔茨海默病相关的神经变性或痴呆(包括混合型血管和退行性源性的痴呆、早老性痴呆、老年性痴呆和与帕金森病相关的痴呆)、进行性核上麻痹或皮质基底核退化症。因此通过例如本文提供的化合物的抑制剂抑制BACE来抑制Aβ和其部分的沉积是有用的。抑制Aβ沉积的治疗潜力已启发许多团队分离且表征分泌酶，并且识别它们的潜在抑制剂。
技术实现思路
本专利技术涉及根据式(I)的化合物：其中A是-O-或-CH2-；n是0或1；R1是C1-6烷基或C1-6卤代烷基；R2是氢、C0-6烷基芳基、C0-6烷基杂芳基、C2-6炔基、C2-6烯基、C1-6烷基、卤素、氰基、C1-6卤代烷基、NHC(O)R9或OR8，其中所述C0-6烷基芳基、C0-6烷基杂芳基、C2-6炔基、C2-6烯基、C1-6烷基或C1-6卤代烷基任选地被一个至三个R7取代；R5和R6独立地为氢、杂环基、C3-6环烷基、芳基、杂芳基或C1-6烷基，其中所述杂环基、C3-6环烷基、芳基、杂芳基或C1-6烷基任选地被独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、氰基、或OR8的一个或两个取代基取代；或R5和R6与它们所连接的碳一起，形成环B，所述环B是3-14元环烷基或杂环基单环、或9-14元双环环烷基或杂环基环；并且其中环B任选地被独立地选自氧代、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、氰基、或OR8的一个或两个取代基取代；且环B任选地与芳基或杂芳基稠合以形成双环或多环体系；R7独立地是C1-6烷基、卤素、氰基、C0-6烷基C3-6环烷基、C1-6卤代烷基、OC1-6烷基、OC1-6卤代烷基、C2-6炔基或C2-6烯基，其中所述C1-6烷基、C0-6烷基C3-6环烷基、C1-6卤代烷基、OC1-6烷基、OC1-6卤代烷基、C2-6炔基或C2-6烯基任选地被独立地选自卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、OC1-6烷基和OC1-6卤代烷基的1-3个取代基取代；R8独立地是氢、C1-6烷基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、芳基或杂芳基；其中所述C1-6烷基、C1-6卤代烷基、芳基或杂芳基任选地被选自卤素、氰基和C1-6烷基的基团取代；R9是杂芳基；其中所述杂芳基任选地被卤素、氰基、OR8、C1-6卤代烷基或C1-6烷基取代；其呈游离碱或其药学上可接受的盐形式。在本专利技术的一个实施方案中，A是-CH2-。在本专利技术的一个实施方案中，n是0。在本专利技术的一个实施方案中，R1是C1-3烷基。在本专利技术的另一个实施方案中，R1是本文档来自技高网...

【技术保护点】
式(I)的化合物：其中A是‑O‑或‑CH2‑；n是0或1；R1是C1‑6烷基或C1‑6卤代烷基；R2是氢、C0‑6烷基芳基、C0‑6烷基杂芳基、C2‑6炔基、C2‑6烯基、C1‑6烷基、卤素、氰基、C1‑6卤代烷基、NHC(O)R9或OR8，其中所述C0‑6烷基芳基、C0‑6烷基杂芳基、C2‑6炔基、C2‑6烯基、C1‑6烷基或C1‑6卤代烷基任选地被一个至三个R7取代；R5和R6独立地为氢、杂环基、C3‑6环烷基、芳基、杂芳基或C1‑6烷基，其中所述杂环基、C3‑6环烷基、芳基、杂芳基或C1‑6烷基任选地被一个或两个独立地选自卤素、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、氰基或OR8的取代基取代；或R5和R6与它们所连接的碳一起，形成环B，所述环B是3‑14元环烷基或杂环基单环、或9‑14元双环环烷基或杂环基环；并且其中环B任选地被独立地选自氧代、卤素、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、氰基、或OR8的一个或两个取代基取代；且环B任选地与芳基或杂芳基稠合以形成双环或多环体系；R7独立地是C1‑6烷基、卤素、氰基、C0‑6烷基C3‑6环烷基、C1‑6卤代烷基、OC1‑6烷基、OC1‑6卤代烷基、C2‑6炔基或C2‑6烯基，其中所述C1‑6烷基、C0‑6烷基C3‑6环烷基、C1‑6卤代烷基、OC1‑6烷基、OC1‑6卤代烷基、C2‑6炔基或C2‑6烯基任选地被1‑3个独立地选自卤素、氰基、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、OC1‑6烷基和OC1‑6卤代烷基的取代基取代；R8独立地是氢、C1‑6烷基、C2‑6炔基、C1‑6卤代烷基、芳基或杂芳基，其中所述C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、芳基或杂芳基任选地被选自卤素、氰基和C1‑6烷基的基团取代；R9是杂芳基，其中所述杂芳基任选地被卤素、氰基、OR8、C1‑6卤代烷基或C1‑6烷基取代；其呈游离碱或其药学上可接受的盐形式。...

【技术特征摘要】
2010.12.22 US 61/425852;2011.08.31 US 61/5296201.式(I)的化合物：其中A是-O-或-CH2-；n是0或1；R1是C1-6烷基或C1-6卤代烷基；R2是氢、C0-6烷基芳基、C0-6烷基杂芳基、C2-6炔基、C2-6烯基、C1-6烷基、卤素、氰基、C1-6卤代烷基、NHC(O)R9或OR8，其中所述C0-6烷基芳基、C0-6烷基杂芳基、C2-6炔基、C2-6烯基、C1-6烷基或C1-6卤代烷基任选地被一个至三个R7取代；R5和R6独立地为氢、杂环基、C3-6环烷基、芳基、杂芳基或C1-6烷基，其中所述杂环基、C3-6环烷基、芳基、杂芳基或C1-6烷基任选地被一个或两个独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、氰基或OR8的取代基取代；或R5和R6与它们所连接的碳一起，形成环B，所述环B是3-14元环烷基或杂环基单环、或9-14元双环环烷基或杂环基环；并且其中环B任选地被独立地选自氧代、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、氰基、或OR8的一个或两个取代基取代；且环B任选地与芳基或杂芳基稠合以形成双环或多环体系；R7独立地是C1-6烷基、卤素、氰基、C0-6烷基C3-6环烷基、C1-6卤代烷基、OC1-6烷基、OC1-6卤代烷基、C2-6炔基或C2-6烯基，其中所述C1-6烷基、C0-6烷基C3-6环烷基、C1-6卤代烷基、OC1-6烷基、OC1-6卤代烷基、C2-6炔基或C2-6烯基任选地被1-3个独立地选自卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、OC1-6烷基和OC1-6卤代烷基的取代基取代；R8独立地是氢、C1-6烷基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、芳基或杂芳基，其中所述C1-6烷基、C1-6卤代烷基、芳基或杂芳基任选地被选自卤素、氰基和C1-6烷基的基团取代；R9是杂芳基，其中所述杂芳基任选地被卤素、氰基、OR8、C1-6卤代烷基或C1-6烷基取代；其呈游离碱或其药学上可接受的盐形式。2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是C1-3烷基。3.根据权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是甲基或乙基。4.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是芳基、杂芳基、C2-6炔基、卤素、NHC(O)R9或OR8，其中所述芳基、杂芳基、或C2-6炔基任选地被一个至三个R7取代。5.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R5和R6独立地为氢或杂环基，其中所述杂环基任选地被独立地选自C1-6烷基或OR8的一个或两个取代基取代。6.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R5和R6与它们所连接的碳一起，形成环B，所述环B是3-14元环烷基或杂环基单环、或9-14元双环环烷基或杂环基环；并且其中环B任选地被独立地选自氧代、卤素、C1-6烷基或OR8的一个或两个取代基取代；且环B任选地与芳基或杂芳基稠合以形成双环或多环体系。7.根据权利要求1-4或6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R5和R6与它们所连接的碳一起形成环己基环，所述环己基环被OR8取代。8.根据权利要求1-7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R7独立地是C1-6烷基、卤素、氰基、C0-6烷基C3-6环烷基、C1-6卤代烷基、OC1-6烷基或C2-6炔基，其中所述C1-6烷基、C0-6烷基C3-6环烷基、C1-6卤代烷基、OC1-6烷基或C2-6炔基任选地被独立地选自卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、OC1-6烷基和OC1-6卤代烷基的1-3个取代基取代。9.根据权利要求1-8中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R8独立地是C1-6烷基、C2-6炔基或C1-6卤代烷基。10.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中A是-O-或-CH2-；n是0或1；R1是C1-6烷基；R2是C0-6烷基芳基、C0-6烷基杂芳基、C2-6炔基、卤素、NHC(O)R9或OR8；其中所述C0-6烷基芳基、C0-6烷基杂芳基或C2-6炔基任选地被一个至三个R7取代；R5和R6独立地为氢或杂环基，其中所述杂环基任选地被独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、氰基或OR8的一个或两个取代基取代；或R5和R6与它们所连接的碳一起，形成环B，所述环B是3-14元环烷基或杂环基单环、或9-14元双环环烷基或杂环基环；并且其中环B任选地被独立地选自氧代、卤素、C1-6烷基或OR8的一个或两个取代基取代；且环B任选地与芳基或杂芳基稠合以形成双环或多环体系；R7独立地是C1-6烷基、卤素、氰基、C0-6烷基C3-6环烷基、C1-6卤代烷基、OC1-6烷基或C2-6炔基，其中所述C1-6烷基、C0-6烷基C3-6环烷基、C1-6卤代烷基、OC1-6烷基或C2-6炔基，任选地被独立地选自卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、OC1-6烷基和OC1-6卤代烷基的1-3个取代基取代；R8独立地是C1-6烷基、C2-6炔基或C1-6卤代烷基，其中所述C1-6烷基或C1-6卤代烷基任选地被选自卤素、氰基或C1-6烷基的基团取代；且R9是杂芳基，其中所述杂芳基任选地被卤素、氰基、OR8、C1-6卤代烷基或C1-6烷基取代。11.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中A是-O-或-CH2-；n是0或1；R1是C1-3烷基；R2是芳基、杂芳基、C2-6炔基、卤素、NHC(O)R9或OR8，其中所述芳基、杂芳基或C2-6炔基任选地被一个至三个R7取代；R5和R6独立地是氢或杂环基，其中所述杂环基任选地被独立地选自C1-6烷基的两个取代基取代；或R5和R6与它们所连接的碳一起，形成环B，所述环B是3-14元环烷基或杂环基单环、或9-14元双环环烷基或杂环基环；并且其中环B任选地被独立地选自氧代、卤素、C1-6烷基或OR8的一个或两个取代基取代；且环B任选地与芳基或杂芳基稠合以形成双环体系；R7独立地是C1-6烷基、卤素、氰基、C0-6烷基C3-6环烷基、C1-6卤代烷基、OC1-6烷基或C2-6炔基，其中所述C1-6烷基、C0-6烷基C3-6环烷基、C1-6卤代烷基、OC1-6烷基或C2-6炔基任选地被独立地选自卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、OC1-6烷基和OC1-6卤代烷基的1-3个取代基取代；R8独立地是C1-6烷基、C2-6炔基或C1-6卤代烷基，其中所述C1-6烷基或C1-6卤代烷基任选地被选自卤素、氰基或C1-6烷基的基团取代；且R9是杂芳基，其中所述杂芳基任选地被卤素、氰基、OR8、C1-6卤代烷基或C1-6烷基取代。12.根据权利要求1所述的化合物，选自由以下组成的组：6-(3,5-二氯苯基)-5'-甲基螺[苯并二氢吡喃-4,2'-咪唑]-4'-胺；6-(5-氯吡啶-3-基)-5'-甲基螺[苯并二氢吡喃-4,2'-咪唑]-4'-胺；6-(3,5-二氟苯基)-5'-甲基螺[苯并二氢吡喃-4,2'-咪唑]-4'-胺；6-(3,5-二甲基苯基)-5'-甲基螺[苯并二氢吡喃-4,2'-咪唑]-4'-胺；6-(2,5-二甲氧基苯基)-5'-甲基螺[苯并二氢吡喃-4,2'-咪唑]-4'-胺；6-(2,3-二氟苯基)-5'-甲基螺[苯并二氢吡喃-4,2'-咪唑]-4'-胺；6-(2,5-二甲基苯基)-5'-甲基螺[苯并二氢吡喃-4,2'-咪唑]-4'-胺；6-(5-氟-2-甲氧基苯基)-5'-甲基螺[苯并二氢吡喃-4,2'-咪唑]-4'-胺；6-(2-氟-3-甲氧基苯基)-5'-甲基螺[苯并二氢吡喃-4,2'-咪唑]-4'-胺；6-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-5'-甲基螺[苯并二氢吡喃-4,2'-咪唑]-4'-胺；6-(2-氟-5-甲基苯基)-5'-甲基螺[苯并二氢吡喃-4,2'-咪唑]-4'-胺；6-(2-氟-5-甲氧基苯基)-5'-甲基螺[苯并二氢吡喃-4,2'-咪唑]-4'-胺；N-(4'-氨基-5'-甲基-螺[苯并二氢吡喃-4,2'-咪唑]-6-基)-5-氯-吡啶-2-甲酰胺；N-(4'-氨基-5'-甲基-螺[苯并二氢吡喃-4,2'-咪唑]-6-基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺；N-(4'-氨基-5'-甲基-螺[苯并二氢吡喃-4,2'-咪唑]-6-基)-5-丁-2-炔氧基-吡啶-2-甲酰胺；N-(4'-氨基-5'-甲基-螺[苯并二氢吡喃-4,2'-咪唑]-6-基)-5-丁-2-炔氧基-吡嗪-2-甲酰胺；N-(4'-氨基-5'-甲基-螺[苯并二氢吡喃-4,2'-咪唑]-6-基)-5-甲基-噻吩-2-甲酰胺；N-(4'-氨基-5'-甲基-螺[苯并二氢吡喃-4,2'-咪唑]-6-基)-3,5-二氯-吡啶-2-甲酰胺；6'-溴-4-(二氟甲氧基)-5″-甲基-3'H-二螺[环己烷-1,2'-茚-1',2″-咪唑]-4″-胺；6'-溴-4-甲氧基-5″-甲基-3'H-二螺[环己烷-1,2'-茚-1',2″-咪唑]-4″-胺；4-甲氧基-5″-甲基-6'-[5-(丙-1-炔-1-基)吡啶-3-基]-3'H-二螺[环己烷-1,2'-茚-1',2″-咪唑]-4″-胺；4-甲氧基-5″-甲基-6'-[4-(丙-1-炔-1-基)吡...

【专利技术属性】
技术研发人员：G斯杰伊克，S卡尔斯特雷姆，A科斯，K科莫丁，M内雷夫，L奥伊伯格，L拉科斯，L桑德伯格，F塞格梅布勒，P塞德曼，BM斯瓦恩，S冯伯格，
申请(专利权)人：阿斯利康瑞典有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞典;SE