布洛芬聚乙二醇酯的制备方法及其制剂技术

本发明专利技术属于医药技术领域，公开了一种化学名为2‑（4‑异丁苯基）丙酸聚乙二醇酯的新化合物布洛芬聚乙二醇酯及其制剂和制备方法。该化合物是通过将聚乙二醇（PEG）与布洛芬（IBU）溶解在乙腈中、在催化剂以及脱水剂存在下进行酯化反应，纯化后得到不同分子量的布洛芬聚乙二醇酯（IPE）。该化合物可与药学上可接受的载体或赋形剂混合制备成片剂、胶囊剂等各种剂型。该化合物或以该化合物为活性成分的制剂具有消炎及镇痛作用。此方法工艺简单、操作安全、成本低、易于实现布洛芬聚乙二醇酯的工业化生产。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于医药
，公开了一种布洛芬聚乙二醇酯药用化合物及其制剂和制备方法。
技术介绍
非甾体抗炎药(Nonsteroidal anti‐inflammatory drug，NSAIDs)是一种非甾类固醇药物，具有抗血小板聚集、镇痛、抗炎、解热等作用，在临床上被广泛应用。自阿司匹林在1898年首次合成后，100多年来已有百余种、上千个品牌的NSAIDs类药物上市，广泛用于抗炎、抗风湿、止痛和抗凝血等方面，己成为全球使用最多的药物种类之一，其中不少药物已作为非处方药(OTC)使用。NSAIDs的作用机理是：抑制环氧酶(COX)，降低体内前列腺素(PGs)的含量，从而达到解热镇痛、抗炎治疗目的。布洛芬(IBU)属于较为经典的NSAIDs药，是非选择性COX抑制剂。临床上主要用于缓解各种慢性关节炎的急性发作期或持续性的关节肿痛症状，以及无病因治疗及控制病程的作用。对于治疗非关节性各种软组织风湿性疼痛、运动后损伤性疼痛、急性的轻、中度疼痛和对成人和儿童的发热有解热作用。与其他NSAIDs相比，IBU的镇痛作用是阿司匹林的16-32倍，解热作用与阿司匹林相近但持续效果更好。布洛芬与其他NSAIDs相同，虽然在抗炎、镇痛、治疗阿尔茨海默病、预防肿瘤的发生、发展及转移等方面发挥重要的作用，但其严重的副作用已引起人们的关注，如胃及十二指肠溃疡等消化道损害、肝肾损害、心脑血管损害等。其结构式如下：利用聚合物作为药物释放系统在目前的医学中发挥了重大作用。这种将聚合物与药物结合起来的做法被称为聚合物治疗。聚合物治疗有以下几个优点：提高水溶性；提高对体内各种酶的稳定性并降低网状内皮系统对药物的摄取；使药物具有一定的靶向性。聚乙二醇(PEG)因其独有的两亲性和生物相容性，为目前应用最为广泛的聚合物类载体之一。PEG修饰小分子药物可以改变化合物的理化性质，且大部分的前药是在达到具有特异性的靶点后才能够被激活继而发挥药效的。在一定程度上，PEG能够使药物持续且稳定地作用在特定的细胞或器官。因此，本专利技术合成一种布洛芬酯化物，此方法简单易操作，副反应少且反应条件较易达到。此酯化物可以改善原药在水中的溶解性，期望提高其生物利用度，降低药物对胃肠道的刺激，在临床治疗上具发挥重要作用。
技术实现思路
本专利技术的目的是为了提供一种布洛芬聚乙二醇酯(IPE)及其制备方法，采用一步合成法是本专利技术的创新点，以IBU和PEG为原料，避免使用挥发性和毒性较大的试剂，可减少合成步骤，避免造成大量原料及试剂的损耗，合成过程更加环保。另外，该种化合物的消炎镇痛效果具有高效、长效、毒副作用小等特点。本专利技术是通过如下技术方案实现的：本专利技术所述的布洛芬聚乙二醇酯具有如下结构：其中：n＝4～134，优选为33～134。本专利技术的布洛芬聚乙二醇酯合成过程如下：本专利技术中，布洛芬聚乙二醇酯的具体制备方法，包括：(1)取PEG和IBU加入到有机溶剂中搅拌溶解；(2)向上述烧瓶中加入N,N`-二环己基碳酰亚胺(DCC)和4-二甲氨基吡啶(DMAP)，反应2-30h，薄层色谱监测反应进程。(3)反应结束后过滤除去不溶物，滤液经减压蒸馏除去溶剂，纯化并干燥产物得到IPE。其中步骤(1)中所述的有机溶剂可以为乙腈，丙酮等有机溶剂；所述有机溶剂的用量以IBU计，其体积(ml)为IBU(g)的30-60倍；PEG:IBU＝1:1-1:10(mol,摩尔比)步骤(2)所述的反应温度可以为0-35℃条件下；步骤(2)所述的DCC的加入量与IBU的加入量的摩尔比为：IBU:DCC＝1:1-1:3。DMAP的质量为PEG与IBU总质量的0.05-0.3％。步骤(3)中的展开剂为甲醇：乙酸乙酯，比例为1:1-1:3；步骤(3)所述的纯化过程中，向反应物中加入2-10倍体积乙酸乙酯进行多次提纯，去除乙酸乙酯层，通风干燥。产率50-80％。本专利技术的布洛芬聚乙二醇酯可以用以与药学上可接受的载体制备临床上可用的剂型，从而增加药物溶解性，提高生物利用度。具体实施方式以下结合实施例来进一步解释本专利技术，但实施例并不对本专利技术做任何形式的限定。在本专利技术中，所有的设备和原料等均可从市场购得或是本行业常用的。下述实施例中的方法，如无特殊说明，均为本领域的常规方法。实施例1布洛芬-聚乙二醇-1500酯的合成向500mL的三颈瓶中加入布洛芬2.97g，加入100mL乙腈，搅拌溶解，再加入聚乙二醇-1500 18.00g，再次加入适量乙腈，搅拌溶解，将DCC 3.00g和DMAP 0.096g加入到三颈瓶后用剩余的乙腈(共300mL)冲洗瓶口和瓶壁，搅拌反应24h，用薄层色谱法确定反应终点(展开剂：甲醇：乙酸乙酯＝1:1，v/v)。过滤除去不溶物，减压蒸馏除去乙腈，用乙酸乙酯多次提纯，通风干燥，得白色固体粉末，收率为50.07±0.3％，纯度为99.77％。IR谱(cm-1):3424.4，2890.1，2740.0，2694.5，1733.8，1627.2，1579.8，1467.6，1383.9，1360,3，1343.3，1280.6，1242.4，1148.5，1114.5，1060.1。1H NMR(400MHz,DMSO)：δ7.19(d,J＝8.1Hz,3H),7.11(d,J＝7.9Hz,2H),4.59(t,J＝5.5Hz,3H),4.13(dd,J＝11.5,5.3Hz,3H),4.00–3.79(m,4H),3.76(d,J＝6.6Hz,6H),4.00–3.38(m,180H),3.34(s,10H),2.56–2.45(m,30H),2.41(d,J＝7.0Hz,2H),1.37(d,J＝7.1Hz,3H),0.85(d,J＝6.6Hz,5H),0.01(s,3H).实施例2布洛芬-聚乙二醇-6000酯的合成向100mL的三颈瓶中加入布洛芬0.50g，加入20mL乙腈，搅拌溶解，再加入聚乙二醇-1500 12.00g，再次加入适量乙腈，搅拌溶解，将DCC 0.50g和DMAP 0.016g加入到三颈瓶后用剩余的乙腈(共50mL)冲洗瓶口和瓶壁，搅拌反应24h，用薄层色谱法确定反应终点(展开剂：甲醇：乙酸乙酯＝1:1，v/v)。过滤除去不溶物，减压蒸馏除去乙腈，用乙酸乙酯多次提纯，通风干燥，得白色固体粉末，收率为63.17±0.4％，纯度为99.68％。实施例3布洛芬聚乙二醇-1500酯的镇痛活性选取20只正常昆明种小鼠，随机分成4组，禁食过夜。第1组选取5只小鼠，作为空白对照组，灌胃给予生理盐水(10mg/kg体重)；第2组选取5只小鼠，作为IBU组，灌胃给予IBU水混悬液(10mg/kg，体重)；第3组选取5只小鼠，作为IPE组，灌胃给予IPE水溶液(10mg/kg，体重)；第4组选取5只小鼠，作为IBU当量组，灌胃给予IPE水溶液(60mg/kg，体重)。1小时后腹腔注射0.7％冰醋酸溶液(0.1mL/10g体重)，观察记录注射致痛剂后5到20分钟内小鼠扭体次数，计算镇痛百分率。实验结果见表1。表1 IBU，IPE灌胃给药对醋酸致痛小鼠的镇痛作用(mean±SD,n＝5)*P<0.05实施例4布洛芬聚乙二醇-1500酯的抗炎活性选取20只正常昆明种小鼠，随机分成本文档来自技高网...

【技术保护点】
布洛芬聚乙二醇酯，其特征在于，具有如下化学结构通式的化合物：其中，n为4～134。

【技术特征摘要】
1.布洛芬聚乙二醇酯，其特征在于，具有如下化学结构通式的化合物：其中，n为4～134。2.如权利要求1所述的布洛芬聚乙二醇酯，其中，n为4～134。3.如权利要求1所述布洛芬聚乙二醇酯的制备方法，其特征在于:(1)将PEG和IBU置于圆底烧瓶中，有机溶剂溶解。(2)向上述烧瓶中加入N,N`-二环己基碳酰亚胺和4-二甲氨基吡啶，反应2-30h，薄层色谱监测反应进程。(3)反应结束后过滤除去不溶物，滤液经减压蒸馏除去溶剂，纯化并干燥产物得到IPE：4.如权利要求3所述的方法，其特征在于，步骤(1)中，PEG与IBU的摩尔比为1:1-1:10。5.如权利要求3所述的方法，其特征在于，DCC的加入量与IB...

【专利技术属性】
技术研发人员：王晶，张向荣，李岳，陈磊，
申请(专利权)人：沈阳药科大学，
类型：发明
国别省市：辽宁;21