一种多取代苯并[4,5]咪唑并[1,2-b]吡唑衍生物的制备方法技术

本发明专利技术公开了属于有机合成技术领域的一种多取代苯并[4,5]咪唑并[1,2‑b]吡唑衍生物的制备方法。所述方法为：向反应器中，加入N‑(2‑溴芳基)‑5‑芳基‑1H‑吡唑‑3‑胺类化合物，碳酸铯，催化剂碘化亚铜，配体3‑(咪唑烷‑2‑亚基)戊烷‑2,4‑二酮，溶剂DMSO，加热至反应完毕，体系冷至室温，加水，用乙酸乙酯分三次进行萃取，合并有机相，加入无水硫酸镁干燥，过滤，旋转蒸发仪浓缩滤液得到粗产物，用硅胶柱色谱分离得产品。本发明专利技术所提供的多取代苯并[4,5]咪唑并[1,2‑b]吡唑衍生物的制备方法科学合理，反应迅速，合成方法简单，产率较高、产品易于纯化等特点。其反应方程式如下：

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于有机合成
，具体涉及一种多取代苯并[4,5]咪唑并[1,2-b]吡唑衍生物的制备方法。
技术介绍
苯并咪唑并吡唑类衍生物是一类重要的杂环化合物。很多苯并咪唑并吡唑及其衍生物具有广泛的生理活性和药理活性，如抗炎、抗菌和用于治疗心血管疾病、风湿性心脏病等。研究发现，苯并咪唑并吡唑衍生物对细菌(如：大肠杆菌、黄单胞杆菌等)和真菌(如：烟曲霉、立枯丝核菌等)的生长具有良好地抑制作用。有望成为治疗植物细菌病、真菌病的一种有效药物，引起人们的广泛关注与研究(Phosphorus,Sulfur and Silicon and the Related Elements 2006,181,2051–2061)。苯并咪唑并吡唑衍生物在众多领域具有广泛用途，因此这些化合物的合成具有特别重要的意义。苯并咪唑并吡唑衍生物的制备方法有：1)Junjappa合成法：以DMF为溶剂在CuI、L-脯氨酸、强碱NaH存在下，加热反应使N-(溴代芳基)-1H-吡唑-5-胺类化合物发生分子内N-芳构化，得到4H-苯并[4,5]咪唑并[1,2-b]吡唑衍生物。2)V.V.Kuz'menko合成法：在碳酸钾存在下，1-氨基-2-甲基-3R-苯并咪唑盐与乙酸酐发生酰基化和环化反应，得到4H-苯并[4,5]咪唑并[1,2-b]吡唑衍生物。3)T.A.Kuz′menko合成法：在三乙胺存在下，芳基甲酰氯和1-苄基亚胺-2-甲基苯并咪唑在甲基上先进行苯甲酰化反应，然后在浓盐酸作用下脱除一分子苯甲醛进而发生环化反应，最终得到4H-苯并[4,5]咪唑并[1,2-b]吡唑衍生物。4)Ali Deeb合成法：5-叠氮基-3-甲基-4-硝基-1-苯基-1H-吡唑与甲磺酸在氮气氛围下10分钟内缓慢加热到102℃，然后在125℃继续反应10分钟。反应 经过一个氮烯中间体，接着氮烯中间体发生环化反应，最终得到2-甲基-3-硝基-4H-苯并[4,5]咪唑并[1,2-b]吡唑。利用上述方法在实验室中制备多取代苯并咪唑并吡唑衍生物，具有明显的缺点：1)合成步骤多，操作复杂且反应时间较长。2)所用试剂氢化钠具有强碱性，芳基酰氯、三乙胺、浓盐酸具有刺激性且环境不友好。
技术实现思路
为了克服上述现有技术的不足，本专利技术提供了一种多取代苯并[4,5]咪唑并[1,2-b]吡唑衍生物的制备方法。一种多取代苯并[4,5]咪唑并[1,2-b]吡唑衍生物的制备方法，所述多取代苯并[4,5]咪唑并[1,2-b]吡唑衍生物具有式Ⅰ所示的结构：式Ⅰ中，其中R1选自氢原子、氟原子、甲基；R2选自苯基和取代苯基，取代原子是氟原子、氯原子、溴原子、甲基；向反应器中，加入N-(2-溴芳基)-5-芳基-1H-吡唑-3-胺类化合物，碳酸铯，催化剂碘化亚铜，配体3-(咪唑烷-2-亚基)戊烷-2,4-二酮，溶剂为DMSO，加热至反应完毕，体系冷至室温，加水，用乙酸乙酯分三次进行萃取，合并有机相，加入无水硫酸镁干燥，过滤，旋转蒸发仪浓缩滤液得到粗产物，用硅胶柱色谱分离得产品；其化学过程见反应式II：所述的反应底物为N-(2-溴芳基)-5-芳基-1H-吡唑-3-胺类化合物，加入相对于反应底物摩尔比为2的碳酸铯和相对于反应底物摩尔比均为0.2的催化剂CuI、配体3-(咪唑烷-2-亚基)戊烷-2,4-二酮，溶剂选自DMSO，且在使用前无需经过 无水处理。反应时间为10min，反应温度为120℃，柱色谱所用洗脱剂为石油醚:乙酸乙酯＝4:1。本专利技术的有益效果为：本专利技术提供的多取代苯并[4,5]咪唑并[1,2-b]吡唑衍生物的合成方法科学合理，可以合成得到具有多种取代基的多取代苯并[4,5]咪唑并[1,2-b]吡唑衍生物；而且反应迅速，合成方法简单，产率较高、产品易于纯化等特点。附图说明图1为实施例1制备的化合物2a的1H NMR图谱；图2为实施例1制备的化合物2a的13C NMR图谱；图3为实施例3制备的化合物2c的1H NMR图谱；图4为实施例3制备的化合物2c的13C NMR图谱；图5为实施例9制备的化合物2i的1H NMR图谱；图6为实施例9制备的化合物2i的13C NMR图谱。具体实施方式下面结合附图和具体的实施例对本专利技术进一步详细的说明：下述实施例中所述试验方法，如无特殊说明，均为常规方法；所述试剂和材料，如无特殊说明，均可从商业途径获得。实施例11)苯并咪唑并吡唑衍生物2a的制备向50mL圆底烧瓶中加入N-(2-溴苯基)-5-苯基-1H-吡唑-3-胺1a(94.25mg,0.3mmol)、催化剂碘化亚铜(11.43mg,0.06mmol)、配体3-(咪唑烷-2-亚基)戊烷-2,4-二酮(10.11mg,0.06mmol)、碳酸铯(195.5mg,0.6mmol)和DMSO(1mL),将其置于120℃油浴中搅拌。TLC检测反应底物消失，反应结束。反 应体系冷至室温后，加入5mL水，然后用30mL乙酸乙酯分三次进行萃取，合并有机相，并用无水MgSO4干燥30分钟，过滤，滤液用旋转蒸发仪浓缩得粗产物。粗产物通过硅胶柱色谱(洗脱剂PE:EA＝4:1)分离，利用旋转蒸发仪浓缩得纯产物，经NMR,HRMS证实为苯并咪唑并吡唑衍生物2a，其收率为92％。谱图解析数据2a:1H NMR(CDCl3,500MHz):δ7.93(s,1H),7.92(s,1H),7.90(s,1H),7.88–7.89(m,1H),7.43(t,J＝7.6Hz,2H),7.32–7.35(m,2H),7.27–7.28(m,1H),7.23–7.25(m,1H),6.11(s,1H,NH)；13C NMR(CDCl3,125MHz):δ110.7,111.4,121.3,123.4,126.1,128.0,128.7,134.2,134.9,156.6；HRMS(ESI-TOF,[M+H]+):calcd for C15H12N3 234.1031,found 234.1039.实施例2用1b代替实例1中的1a,其他条件同实例1,实验结果见表1。谱图解析数据2b:1H NMR(DMSO-d6,500MHz):δ11.52(s,1H),7.94–7.97(m,2H),7.76(d,J＝7.9Hz,1H),7.42(d,J＝8.0Hz,1H),7.23–7.29(m,3H),7.17–7.20(m,1H),6.32(s,1H)；13C NMR(DMSO-d6,125MHz):δ80.3,112.7,114.9,118.5(2JC–F＝21.2Hz),123.2,126.3,128.4,130.4(3JC–F＝8.5Hz),133.8,138.3,148.0,157.1,164.8(1JC–F＝241.9Hz)；HRMS(ESI-TOF,[M+H]+):calcd for C15H11FN3 252.0937,found 252.0939.实施例3用1c代替实例1中的1a,其他条件同实例1,实验结果见表1。谱图解析数据2c:1H NMR(DMSO-d6,500MHz):δ11.57(s,1H),7.78–7.98(m,2H),7.79(d,J＝10.8Hz,1H),7.47–7.51(m,2H),7.45(d,J＝8.4Hz,本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种多取代苯并[4,5]咪唑并[1,2‑b]吡唑衍生物的制备方法，所述多取代苯并[4,5]咪唑并[1,2‑b]吡唑衍生物具有式Ⅰ所示的结构：式Ⅰ中，其中R1选自氢原子、氟原子、甲基；R2选自苯基和取代苯基，取代原子是氟原子、氯原子、溴原子、甲基；其特征在于，以N‑(2‑溴芳基)‑5‑芳基‑1H‑吡唑‑3‑胺类化合物为前体，在碳酸铯、碘化亚铜和配体3‑(咪唑烷‑2‑亚基)戊烷‑2,4‑二酮的作用下，溶剂中加热快速反应完毕得到式Ⅰ所示的多取代苯并[4,5]咪唑并[1,2‑b]吡唑衍生物；该制备方法用以下方程式表示：

【技术特征摘要】
1.一种多取代苯并[4,5]咪唑并[1,2-b]吡唑衍生物的制备方法，所述多取代苯并[4,5]咪唑并[1,2-b]吡唑衍生物具有式Ⅰ所示的结构：式Ⅰ中，其中R1选自氢原子、氟原子、甲基；R2选自苯基和取代苯基，取代原子是氟原子、氯原子、溴原子、甲基；其特征在于，以N-(2-溴芳基)-5-芳基-1H-吡唑-3-胺类化合物为前体，在碳酸铯、碘化亚铜和配体3-(咪唑烷-2-亚基)戊烷-2,4-二酮的作用下，溶剂中加热快速反应完毕得到式Ⅰ所示的多取代苯并[4...

【专利技术属性】
技术研发人员：文丽荣，崔涛，李明，
申请(专利权)人：青岛科技大学，
类型：发明
国别省市：山东;37