新的咪唑烷-2,4-二酮衍生物制造技术

本申请的主题是新的式(I)的咪唑烷‑2,4‑二酮衍生物。这些产物具有抗增殖活性。它们可特别用于治疗与异常细胞增殖有关的病理状态和疾病如癌症。本发明专利技术还涉及含有所述产物的药物组合物和它们用于制备药剂的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】专利
本申请的主题是新的咪唑烷-2,4-二酮衍生物。这些产物具有抗增殖活性。它们可特别用于治疗与异常细胞增殖有关的病理状态和疾病如癌症。本专利技术还涉及含有所述产物的药物组合物以及它们用于制备药剂的用途。技术现状当前，尽管在市场上有许多分子，但是癌症仍构成主要死亡原因之一。因此，有必要鉴定更多的有效的新分子，它们提供较好的抗肿瘤响应，特别是通过对肿瘤细胞集落的增殖具有良好的抑制活性而提供较好的抗肿瘤响应。这类分子因而可特别用于治疗与异常细胞增殖有关的病理状态。因此，它们可用于治疗肿瘤或癌症，例如食道、胃、肠、直肠、口腔、咽、喉、肺、结肠、乳房、子宫颈、子宫体内膜、卵巢、前列腺、睾丸、膀胱、肾脏、肝脏、胰脏、骨、结缔组织、皮肤(如黑素瘤)、眼、脑和中枢神经系统的肿瘤或癌症，以及甲状腺癌、白血病、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤、多发性骨髓瘤和其它癌症。特别令人感兴趣的是发现用于激素依赖性癌症、表达雄激素受体的肿瘤、乳房和前列腺的癌症的疗法。抗雄激素药在前列腺癌中的使用是基于它们进入与雄激素受体的天然激动剂竞争的特性。然而，这些抗雄激素药的效力显示随时间推移而受到限制，患者快速对治疗无效。已经形成了关于该失败的数种假设，显示激动剂活性替代这些分子的拮抗剂活性(Veldscholte J,Berrevoets CA,Brinkmann AO,Grootegoed JA,Mulder E.Biochemistry 1992年3月3日；31(8)：2393-9)。例如，尼鲁米特能够刺激培养物中人前列癌细胞的生长。除这些实验适应症外，临床数据也支持了抗雄激素药的这种有害作用
(Akimoto S.；Antiandrogen withdrawal syndrome Nippon Rinsho.1998年8月；56(8):2135-9.Paul R,Breul J.Antiandrogen withdrawal syndromeassociated with prostate cancer therapies:incidence and clinicalsignificance Drug Saf.2000年11月；23(5):381-90)。对抗雄激素治疗的抗性也可以通过雄激素受体的过表达而发生，后者然后变得对雄激素的低水平高度敏感。前列腺癌细胞变得有耐药性的另一种方式是经由雄激素受体中出现突变，其变得相对于雄激素而言对其它类别的类固醇有响应，或者是经由雄激素的部分的删除，其然后变得组成性激活。在WO2010/119194中，申请人已鉴定出对前列腺肿瘤显示出抗增殖活性的化合物，其在尼鲁米特表现为激动剂的浓度下未显示出激动剂活性。这些化合物在增殖方面的行为相比于尼鲁米特的差异由它们诱导蛋白质形式的雄激素受体消失的能力得到支持。尼鲁米特在此受体水平没有作用。这些分子的性质允许较好地管理前列腺癌，避免了现有抗雄激素药的失败。但是，这些分子具有差的水溶解性，这使得它们难以配制成有效的药剂。实际上，在动物药物动力学研究中，血浆暴露由于在制剂中有限的溶解性而没有随剂量而增加。因此，需要识别出对前列腺肿瘤显示出良好抗增殖活性并且没有变得对治疗无效和还可以通过具有较好的水溶解性而容易配制的化合物。申请人已经识别出对前列腺肿瘤显示出抗增殖活性并且没有变得对治疗无效的新化合物，其出人意料地确实显示出良好的水溶解性。这些新分子的性质必须允许容易在可药用制剂中配制化合物，同时保持相同的生物学性质。而且，本专利技术的化合物也可用于治疗与雄激素受体的存在有关的病状，例如良性前列腺增生、前列腺肥大(prostamegaly)、痤疮、雄激素性脱发、多毛症等。专利技术简述因此，本专利技术的主题是通式(I)化合物其中，R1是-CN、-SO2(C1-C6)烷基或-SO2(C1-C6)环烷基；R2是-CF3或卤素原子；R3是(C1-C6)烷基或两个R3一起形成(C3-C6)环烷基；X是CH或N；Y1是碳原子、磺酰基或羰基基团，可以理解，碳原子可以任选地被一个或多个(C1-C6)烷基基团取代；Y2是碳原子、氮原子，可以理解，碳可以任选地被-OH基团取代；Y3是碳原子、氮原子，可以理解，碳原子和氮原子可以任选地被一个或多个(C1-C6)烷基基团取代；Y4是碳原子、氮原子或羰基基团，可以理解，碳原子和氮原子可以任选地被一个或多个(C1-C6)烷基基团取代；R4是H、烷基、卤素、-CN或-SO2(C1-C6)烷基基团；R5是H、-CF3、(C1-C6)烷基基团或卤素原子；各自独立地是单键或双键；或其可药用盐。优选地，R1是-SO2(C1-C6)烷基或-SO2(C1-C6)环烷基基团。更优选地，R1是-SO2(C1-C2)烷基基团。甚至更优选地，R1是-SO2甲基基团。供选地，R1是-CN基团。优选地，R2是-CF3。优选地，X是CH。优选地，R3是(C1-C6)烷基基团。更优选地，R3是甲基基团。优选地，R4是-SO2(C1-C6)烷基基团。更优选地，R4是-SO2甲基基团。供选地，R4是-CN基团。优选地，R5是-CF3基团。优选地，Y4是氮原子。供选地，Y4是碳原子。优选地，Y1是碳原子。供选地，Y1是羰基基团。优选地，Y3是碳原子。优选地，Y2是碳原子。供选地，Y2是氮原子。优选地，Y1、Y2、Y3和Y4中仅一个是氮原子，且其它是碳原子。优选地，Y4是氮原子且Y1、Y2和Y3是碳原子。供选地，Y2是氮原子且Y1、Y3和Y4是碳原子。优选地，两个均为双键。供选地，两个均为单键。优选地，R4在苯基环的对位。优选地，R5在苯基环的间位。在优选的实施方案中，式I化合物选自：(Z)-4-(3-(4-(4-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-4,4-二甲基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈；(Z)-4-(1-(4-(5,5-二甲基-3-(4-(甲基磺酰基)-3-(三氟甲基)苯基)-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)丁-2-烯-1-基)-1H-吡唑-4-基)-2-(三氟甲基)苄腈；(Z)-5,5-二甲基-3-(4-(甲基磺酰基)-3-(三氟甲基)苯基)-1-(4-(4-(4-(甲基磺酰基)-3-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-1-基)丁-2-烯-1-基)咪唑烷-2,4-二酮；(Z)-5-(4,4-二甲基-3-(4-(4-(4-(甲基磺酰基)-3-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)-3-(三氟甲基)吡啶甲腈；(Z)-5-(3-(4-(4-(3-氯-4-(甲基磺酰基)苯基)-1H-吡唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-4,4-二甲基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)-3-(三氟甲基)吡啶甲腈；(Z)-4-(3-(4-(3,5-二甲基-4-(4-(甲基磺酰基)-3-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-4,4-二甲基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈；(Z)-4-(3-(4-(5,5-二甲基-3-(4-(甲基磺酰基)-3-(三氟甲基)苯基)-2-氧代咪唑烷-1-基)丁-2-烯-1-基)-4,4-二甲基-2,5-二氧代咪本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式(I)化合物其中，R1是‑CN、‑SO2(C1‑C6)烷基或‑SO2(C1‑C6)环烷基；R2是‑CF3或卤素原子；R3是(C1‑C6)烷基或两个R3一起形成(C3‑C6)环烷基；X是CH或N；Y1是碳原子、磺酰基或羰基基团，可以理解，碳原子可以任选地被一个或多个(C1‑C6)烷基基团取代；Y2是碳原子、氮原子，可以理解，碳可以任选地被‑OH基团取代；Y3是碳原子、氮原子，可以理解，碳原子和氮原子可以任选地被一个或多个(C1‑C6)烷基基团取代；Y4是碳原子、氮原子或羰基基团，可以理解，碳原子和氮原子可以任选地被一个或多个(C1‑C6)烷基基团取代；R4是H、烷基、卤素、‑CN或‑SO2(C1‑C6)烷基基团；R5是H、‑CF3、(C1‑C6)烷基基团或卤素原子；各自独立地是单键或双键；或其可药用盐。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.通式(I)化合物其中，R1是-CN、-SO2(C1-C6)烷基或-SO2(C1-C6)环烷基；R2是-CF3或卤素原子；R3是(C1-C6)烷基或两个R3一起形成(C3-C6)环烷基；X是CH或N；Y1是碳原子、磺酰基或羰基基团，可以理解，碳原子可以任选地被一个或多个(C1-C6)烷基基团取代；Y2是碳原子、氮原子，可以理解，碳可以任选地被-OH基团取代；Y3是碳原子、氮原子，可以理解，碳原子和氮原子可以任选地被一个或多个(C1-C6)烷基基团取代；Y4是碳原子、氮原子或羰基基团，可以理解，碳原子和氮原子可以任选地被一个或多个(C1-C6)烷基基团取代；R4是H、烷基、卤素、-CN或-SO2(C1-C6)烷基基团；R5是H、-CF3、(C1-C6)烷基基团或卤素原子；各自独立地是单键或双键；或其可药用盐。2.根据权利要求1的化合物，其中R1是-SO2(C1-C6)烷基基团。3.根据权利要求1的化合物，其中R1是-CN基团。4.根据权利要求1-3之一的化合物，其中R2是-CF3。5.根据权利要求1-4之一的化合物，其中X是CH。6.根据权利要求1-5之一的化合物，其中R3是(C1-C6)烷基基团，优选地，R3是甲基基团。7.根据权利要求1-6之一的化合物，其中R4是-SO2(C1-C6)烷基基团。8.根据权利要求1-6之一的化合物，其中R4是-CN基团。9.根据权利要求1-8之一的化合物，其中R5是-CF3基团。10.根据权利要求1-9之一的化合物，其中Y4是氮原子。11.根据权利要求1-9之一的化合物，其中Y4是碳原子。12.根据权利要求1-11之一的化合物，其中Y1是碳原子。13.根据权利要求1-11之一的化合物，其中Y1是羰基基团。14.根据权利要求1-13之一的化合物，其中Y3是碳原子。15.根据权利要求1-14之一的化合物，其中Y2是碳原子。16.根据权利要求1-14之一的化合物，其中Y2是氮原子。17.根据权利要求1-16之一的化合物，其为：(Z)-4-(3-(4-(4-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-4,4-二甲基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈(Z)-4-(1-(4-(5,5-二甲基-3-(4-(甲基磺酰基)-3-(三氟甲基)苯基)-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)丁-2-烯-1-基)-1H-吡唑-4-基)-2-(三氟甲基)苄腈(Z)-5,5-二甲基-3-(4-(甲基磺酰基)-3-(三氟甲基)苯基)-1-(4-(4-(4-(甲基磺酰基)-3-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-1-基)丁-2-烯-1-基)咪唑烷-2,4-二酮(Z)-5-(4,4-二甲基-3-(4-(4-(4-(甲基磺酰基)-3-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)-3-(三氟甲基)吡啶甲腈(Z)-5-(3-(4-(4-(3-氯-4-(甲基磺酰基)苯基)-1H-吡唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-4,4-二甲基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)-3-(三氟甲基)吡啶甲腈(Z)-4-(3-(4-(3,5-二甲基-4-(4-(甲基磺酰基)-3-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-4,4-二甲基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈(Z)-4-(3-(4-(5,5-二甲基-3-(4-(甲基磺酰基)-3-(三氟甲基)苯基)-2-氧代咪唑烷-1-基)丁-2-烯-1-基)-4,4-二甲基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)
\t苄腈(Z)-3-(3-氯-4-(甲基磺酰基)苯基)-1-(4-(5,5-二甲基-3-(4-(甲基磺酰基)-3-(三氟甲基)苯基)-2-氧代咪唑烷-1-基)丁-2-烯-1-基)-5,5-二甲基咪唑烷-2,4-二酮(Z)-4-(3-(4-(5,5-二甲基-3-(4-(甲基磺酰基)-3-(三氟甲基)苯基)-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)丁-2-烯-1-基)-4,4-二甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈(Z)-4-(4,4-二甲基-3-(4-(3-(4-(甲基磺酰基)-3-(三氟甲基)苯基)-2-氧代咪唑烷-1-基)丁-2-烯-1-基)-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈(Z)-4-(3-(4-(3-(3-氯-4-(甲基磺酰基)苯基)-2-氧代咪唑烷-1-基)丁-2-烯-1-基)-4,4-二甲基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈(Z)-4-(1-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)丁-2-烯-1-基)吡咯烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈(Z)-4-(4,4-二甲基-3-(4-(4-(4-(甲基磺酰基)-3-(三氟甲基)苯基)-2-氧代吡咯烷-1-基)丁-2-烯-1-基)-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈(Z)-4-(3-(4-(4-(3-氯-4-(甲基磺酰基)苯基)-2-氧代吡咯烷-1-基)丁-2-烯-1-基)-4,4-二甲基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈(Z)-5,5-二甲基-3-(...

【专利技术属性】
技术研发人员：S·欧文，C·朗科，O·杜特鲁尔，Q·晁，K·谷，
申请(专利权)人：益普生制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：法国;FR