多西环素在制备治疗或预防衰老性疾病的药物中的用途制造技术

本发明专利技术涉及多西环素在制备治疗和/或预防衰老性疾病的药物中的用途，其中所述多西环素以小于2μg/ml的剂量施用，所述衰老性疾病主要包括皮肤老化、神经退行性疾病、2型糖尿病、线粒体疾病和由高血脂与高胆固醇引发的动脉粥样硬化、冠心病等心血管疾病。多西环素在小于2μg/ml时可以减少成纤维细胞分泌的颗粒物，促进成纤维细胞的增值以及降低III型胶原蛋白的表达量；还可以减少细胞内的应激性颗粒，促进线粒体缺陷型细胞的增值；刺激胰岛beta细胞的胰岛素分泌以及肝脏细胞的胰岛素敏感性；最后，多西环素能与脂肪代谢调节分子SREBP特异性结合，抑制脂肪与胆固醇合成。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及多西环素的新用途，具体地说，涉及多西环素在制备和/或治疗衰老性疾病的药物中的用途。
技术介绍
多西环素(Doxycycline，DOC)是四环素家族的一种抗生素，别名脱氧土霉素、强力霉素，属于第三代半合成四环素类广谱抗生素。它是在四环素母环6α-位上脱氧而得到的一种半合成四环素。DOC具有四环素类药物的共同特征，可以络合金属离子，如Zn2+、Cu2+。主要作用于细菌核蛋白体30S亚基，干扰氨基酸tRNA与30S亚基上的作用位点结合，阻断氨基酰tRNA与核糖体mRNA复合体结合，抑制蛋白质合成而发挥抑菌作用。随着对多西环素的深入广泛研究发现，发现多西环素除了很强的抗菌和抗炎作用外，还具有多种其它方面的药理作用。例如，有研究表明多西环素具有抗炎症、抗氧化的作用。另一方面多西环素可以抑制基质金属蛋白酶的活性从而作用于肿瘤细胞，影响肿瘤细胞的增殖凋亡、侵袭转移等过程。虽然关于多西环素的研究越来越多，其生物学意义和临床应用也获得深入研究，但是，到目前为止，还没有多西环素在衰老性疾病方面的相关研究和应用。
技术实现思路
本专利技术的主要目的是扩展多西环素的应用范围，尤其是其在衰老性疾病预防和/或治疗方面的新的制药用途，从而为治疗和/或预防衰老性疾病提供新的方法和策略。本专利技术的技术方案如下：多西环素在制备治疗和/或预防衰老性疾病的药物中的用途，其中所述多西环素以等于或小于2μg/ml的剂量施用；其中所述衰老性疾病包括皮肤老化、神经退行性疾病、2型糖尿病、动脉粥样硬化、冠心病。本专利技术人经过大量的研究发现，低浓度(等于或低于2μg/ml)的多西环素能够促进细胞(例如，NIH3T3，HeLa细胞和INS-1细胞)的生长，降低III型胶原蛋白表达量，减少细胞中的应激性颗粒，增加胰岛分泌量和敏感性等作用。而一旦多西环素的作用浓度大于2μg/ml，其在上述某些方面具有完全相反的作用，导致总体作用效果大幅下降。作为对上述技术方案的进一步限定，其中所述衰老性疾病为皮肤老化。随着年龄增长，皮肤老化突显，可表现为皮肤干燥粗糙，皱纹增多、加深，皮肤松弛，弹性下降。作为对上述技术方案的进一步限定，其中所述皮肤老化由成纤维细胞数量减少而引起。成纤维细胞是皮肤真皮中最主要的细胞成分，在合成分泌纤维和细胞外基质中扮演着重要的角色。皮肤老化的临床表现都与成纤维细胞数量减少、合成功能下降或异常有关。成纤维细胞既合成和分泌胶原蛋白、弹性蛋白，生成胶原纤维、网状纤维和弹性纤维，也合成和分泌糖胺多糖和糖蛋白质等基质成分。本专利技术人在研究中发现，多西环素在低至2μg/ml的浓度作用时，可以明显促进成纤维细胞的生长。作为对上述技术方案的进一步限定，其中所述皮肤老化由III型胶原蛋白表达量提高而引起。研究发现在皮肤成纤维细胞的衰老过程中胶原蛋白的表达分泌会发生明显改变。胶原蛋白随着年龄的增加而流失、结构发生变化，组成比例和代谢平衡都有变化。皮肤结构的松弛、皱纹的产生都与胶原蛋白息息相
关。在婴儿和青年人皮肤中，I型胶原蛋白含量约占70％，III型胶原蛋白占30％。在衰老过程中，成纤维细胞合成III型胶原蛋白增加，I型胶原蛋白减少。本专利技术人在研究中发现，多西环素在低至2μg/ml的浓度作用时，可以提高I型胶原蛋白表达量，降低III型胶原蛋白表达量，实现皮肤年轻化。作为对上述技术方案的进一步限定，其中所述皮肤老化由细胞分泌的颗粒物增加而引起。细胞分泌的颗粒物会排到细胞外，而且细胞表面粗糙。本专利技术人在研究中发现，多西环素在低至2μg/ml的浓度作用时，细胞外的颗粒物质明显减少，细胞表面更光滑。作为对上述技术方案的进一步限定，其中所述衰老性疾病为神经退行性疾病。近年来采用组织化学方法在人脑中陆续发现不溶性沉积物(包涵体)，进一步研究发现，这些沉积物是由于某些蛋白质异常聚集或淀粉样化形成的，是某些神经退行性疾病的主要致病原因。作为对上述技术方案的进一步限定，其中所述神经退行性疾病由应激性颗粒而引起。应激性颗粒是用于储存、修复或者降解RNA的场所，如果mRNA不能正常翻译，这些mRNA会被储存在应激性颗粒中，进行修复，一旦无法修复，会被降解。应激性颗粒的增加，会导致各种神经退行性疾病，例如，肌萎缩性脊髓侧索硬化症、阿兹海默症等。本专利技术人在研究中发现，多西环素在低至2μg/ml的浓度作用时，可以明显减少细胞内的应激性颗粒。作为对上述技术方案的进一步限定，其中所述神经退行性疾病由损伤性线粒体而引起。线粒体是细胞功能代谢中心，同时也是环境化学外源物毒害作用的优先靶标，线粒体损伤包括形态结构破坏、线粒体DNA突变等，线粒体与细胞衰老之间有明密切的关系。本专利技术人在研究中发现，正常细胞经过EB(溴化乙锭)处理后，会发生线粒体损伤而死亡，而在适合浓度的多西环素存在的情况下，经过EB处理的细胞依然可以生长。也就是说，适合浓度的多西环素可以保护细胞免受线粒体损伤的影响。作为对上述技术方案的进一步限定，其中所述衰老性疾病为2型糖尿病。
糖尿病是一种与衰老相关的疾病，特别是2型糖尿病，衰老会导致胰岛细胞分泌胰岛素能力和敏感性严重下降，而且难以抵抗外界刺激压力，最终导致功能缺失或者凋亡。作为对上述技术方案的进一步限定，其中所述2型糖尿病为胰岛beta细胞凋亡引起。本专利技术人在研究中发现，多西环素在低至2μg/ml的浓度作用时，可以明显促进胰岛beta细胞的增殖。作为对上述技术方案的进一步限定，其中所述2型糖尿病为胰岛素分泌不足引起。本专利技术人在研究中发现，多西环素在低至2μg/ml的浓度作用时，可以明显促进胰岛素的分泌。作为对上述技术方案的进一步限定，其中所述2型糖尿病为胰岛素阻抗引起。胰岛素阻抗主要发生在肝脏、肌肉和脂肪组织。本专利技术人在研究中发现，多西环素在低至2μg/ml的浓度作用时，可以明显促进肝脏细胞的生长及对胰岛素的敏感性。作为对上述技术方案的进一步限定，其中所述衰老性疾病为由高血脂与高胆固醇引发的动脉粥样硬化、冠心病等心血管疾病。由高血脂与高胆固醇引发的动脉粥样硬化、冠心病等心血管疾病主要是由于脂肪代谢通路异常，大量脂肪与胆固醇存在于血液中，从而诱发相关疾病。作为对上述技术方案的进一步限定，其中所述心血管疾病为脂肪代谢异常引起。在胆固醇水平不足的情况下，细胞内的脂肪代谢调节分子SREBP(固醇调节元件结合蛋白)会被激活并与细胞DNA结合，促进脂肪合成；在胆固醇水平过高的情况下，SREBP受到抑制，阻碍脂肪合成。本专利技术人通过生物信息学分析发现，多西环素与SREBP可发生特异性结合，抑制SREBP激活，阻碍脂肪和胆固醇合成，减少细胞内的脂肪滴，从而降低血脂和胆固醇水平。作为对上述技术方案的进一步限定，其中所述多西环素以等于或小于2μg/ml的剂量施用。作为对上述技术方案的进一步限定，其中所述多西环素也包含化学修饰的
各种四环素，包括：四环素、米诺霉素等。本专利技术人发现，多西环素能有效促进成纤维细胞生长，促进I型胶原蛋白表达，降低III型胶原蛋白的表达，减少细胞分裂的颗粒物质，实现细胞的年轻化。多西环素还能减少细胞在EB诱导后的应激性颗粒，延缓神经退行性疾病。另外一方面，多西环素可以保护细胞免受线粒体损伤的影响，实现细胞本文档来自技高网...

【技术保护点】
多西环素在制备治疗和/或预防衰老性疾病的药物中的用途，其中所述多西环素以等于或小于2μg/ml的剂量施用；其中所述衰老性疾病包括皮肤老化、神经退行性疾病、2型糖尿病、动脉粥样硬化、冠心病。

【技术特征摘要】
1.多西环素在制备治疗和/或预防衰老性疾病的药物中的用途，其中所述多西环素以等于或小于2μg/ml的剂量施用；其中所述衰老性疾病包括皮肤老化、神经退行性疾病、2型糖尿病、动脉粥样硬化、冠心病。2.如权利要求1所述的用途，其中所述衰老性疾病为皮肤老化。3.如权利要求2所述的用途，其中所述皮肤老化由成纤维细胞数量减少而引起。4.如权利要求2所述的用途，其中所述皮肤老化由I型胶原蛋白表达量下降而III型胶原蛋白表达量提高而引起。5.如权利要求2所述的用途，其中所述皮肤老化由细胞分泌的颗粒物增加而引起。6.如权利要求1所述的用途，其中所述衰老性疾病为神经退行性疾病。7.如权利要求6所述的用途，其中所述神经退行...

【专利技术属性】
技术研发人员：魏炽炬，林浩鹏，王娜，潘峰，郑德锦，
申请(专利权)人：汕头大学，
类型：发明
国别省市：广东;44