本发明专利技术公开了1,3,5,8‑四羟基呫吨酮的衍生物和1,3,7,8‑四羟基呫吨酮的衍生物。本发明专利技术还公开了1,3,5,8‑四羟基呫吨酮和1,3,7,8‑四羟基呫吨酮及它们的衍生物的制备方法，以及它们的衍生物在制备治疗糖尿病及其并发症药物中的应用，1,3,5,8‑四羟基呫吨酮衍生物的结构如式I所示，1,3,7,8‑四羟基呫吨酮如式II所示。其制备方法是：以2,6‑二羟基苯甲酸为原料经取代反应得到3‑X取代‑2,6‑二羟基苯甲酸，再由3‑X取代‑2,6‑二羟基苯甲酸与均苯三酚环化反应得式I所示化合物；由式I所示化合物转化为1,3,5,8‑四羟基呫吨酮和1,3,7,8‑四羟基呫吨酮。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于药物领域，具体涉及呫吨酮衍生物及呫吨酮和其衍生物的制备方法与用途。
技术介绍
1,3,5,8-四羟基呫吨酮和1,3,7,8-四羟基呫吨酮是从特色藏药藏茵陈中跟踪分离得到的两个药效成分。有文献报道，印度锡金和喜马拉雅山的大吉岭，传统上人们利用印度獐牙菜(Swertia chirayita)治疗糖尿病(Chhetri,D.R.,Parajuli,P.,Subba,G.C.Antidiabetic plants used by Sikkim and Darjeeling Himalayan tribes,India.J.Ethnopharmacol.,2005,99,199–202)。研究表明，其中的呫吨酮类化合物Swerchirin、methylswertianin和bellidifolin是其药效成分，具有很好的降糖效果(Tian,L.–Y.,Bai,X.,Chen,X.–Y.,et al.Anti-diabetic effect of methylswertianin and bellidifolin from Swertia punicea Hemsl.and its potential mechanism.Phytomedicine,2010,17,533-539)。另一方面，芒果苷是一种呫吨酮苷，也在藏茵陈中分离得到。Miura等报道了其降糖功能(Miura,T.,Ichiki,H.,Hashimoto,I.,et al.Antidiabetic activity of a xanthone compound,mangiferin.Phytomedicine,2001,8,85-87)。文献(zheng,H.,Luo,C.,Chen,H.et al.Xanthones from Swertia mussotii as multi-target-directed anti-diabetic agents.ChemMedChem 2014,9(7),1378-1386)证实了它们对醛糖还原酶、α-糖苷酶的体外抑制活性以及抗氧化作用；授权中国专利技术专利(ZL 201210568016.3)公开了一种从藏茵陈中提取1,3,5,8-四羟基呫吨酮和1,3,7,8-四羟基呫吨酮的方法，以及这两个化合物作为降糖药物的制备和应用。中国专利(申请号200710163097.8)公开了藏茵陈提取物及其制备方法、药物组合物和用途，其提取物包含獐牙菜苦苷、龙胆苦苷、獐牙菜苷、芒果苷、异荭草苷五种成分，主要用于改善肝损伤，促进肝纤维化过程的逆转。中国专利(申请号92108809.4)公开了一种藏茵陈有效成分的提取工艺、设备和藏茵陈片剂的生产方法。中国专利CN 101845037 B公开了一种分离藏茵陈中呫吨酮成分的方法，包括提取藏茵陈提取物水溶液、依据极性梯度萃取粗分和柱层析分离纯化三个工艺步骤。但是从上述现有技术来看，药物研究领域中尚未开展对1,3,5,8-四羟基呫吨酮和1,3,7,8-四羟基呫吨酮的相关衍生物的研究，更没有公开相比1,3,5,8-四羟基呫吨酮和1,3,7,8-四羟基呫吨酮具备更优的降糖效果的呫吨酮衍生物，对于相关呫吨酮衍生物的制备及合成就更无从谈起。另外，现有技术中1,3,5,8-四羟基呫吨酮和1,3,7,8-四羟基呫吨酮的获取也都是采用以天然药材为基础，经过提取和分离等技术获取1,3,5,8-四羟基呫吨酮和1,3,7,8-四羟基呫吨酮，步骤繁琐，效率及产能低下，而没有高效快捷的化学合成手段。有鉴于此，提供具备良好降糖效果的1,3,5,8-四羟基呫吨酮和1,3,7,8-四羟基呫吨酮衍生物，并研究其高效的合成制备方法及其在疾病治疗药物中的应用是本领域技术人员亟待解决的技术问题。
技术实现思路
本专利技术的所解决的技术问题在于提供1,3,5,8-四羟基呫吨酮衍生物和1,3,7,8-四羟基呫吨酮衍生物。本专利技术的所解决的技术问题还在于提供一种1,3,5,8-四羟基呫吨酮和1,3,7,8-四羟基呫吨酮及它们的衍生物的制备方法。本专利技术的所解决的技术问题还在于提供1,3,5,8-四羟基呫吨酮衍生物和1,3,7,8-四羟基呫吨酮衍生物在制备治疗糖代谢紊乱疾病药物中的应用，尤其是在制备治疗II型糖尿病药物中的应用。本专利技术是通过如下技术手段解决上述技术问题：本专利技术提供了一种1,3,5,8-四羟基呫吨酮衍生物，特征在于其结构如式I所示：式I中，取代基X＝Br，I，F，CN，SH,NO2,-NH2,COOH,CONH2,SO3H,SO2NH2。本专利技术还提供了一种1,3,7,8-四羟基呫吨酮衍生物，特征在于其结构如式II所示：式II中，取代基X＝Br，I，F，CN，SH,NO2,-NH2,COOH,CONH2,SO3H,SO2NH2。各化合物的编号如表1所示：表1上述1,3,5,8-四羟基呫吨酮衍生物和1,3,7,8-四羟基呫吨酮衍生物的制备方法，包括以下步骤：1)以2,6-二羟基苯甲酸为原料经取代反应得到3-X取代-2,6-二羟基苯甲酸；2)由3-X取代-2,6-二羟基苯甲酸与均苯三酚环化反应得式I或式II所示化合物。另外，本专利技术还提供了一种1,3,5,8-四羟基呫吨酮或1,3,7,8-四羟基呫吨酮的制备方法，该方法是有如权利要求3所述的步骤制备的产物再经转化反应产生1,3,5,8-四羟基呫吨酮或1,3,7,8-四羟基呫吨酮。本专利技术所述1,3,5,8-四羟基呫吨酮和1,3,7,8-四羟基呫吨酮及其衍生物的制备方法，采用以下合成路线表示：优选地，在上述合成路线中，步骤1)中取代反应为亲电取代或者自由基取代；步骤2)由3-X取代-2,6-二羟基苯甲酸与均苯三酚环化反应得式I所示化合物，所得5-X取代-1,3,8-三羟基呫吨酮和7-X取代-1,3,8-三羟基呫吨酮可以经色谱法分离，也可以经结晶法分离；由5-X取代-1,3,8-三羟基呫吨酮转化为1,3,5,8-四羟基呫吨酮或由7-X取代-1,3,8-三羟基呫吨酮转化为1,3,7,8-四羟基呫吨酮，或一步转化，或是多步转化；特别地，当X＝Cl,Br,I,F时可以一步转化；当X＝NO2,CN,SH,COOH,CONH2,SO3H,SO2NH2时需经多步转化；优选地，选择以X＝Cl,Br,I,NO2时的式I化合物转化为相应的1,3,5,8-四羟基呫吨酮和式II化合物转化为1,3,7,8-四羟基呫吨酮。特别地，当X＝Cl,Br,I,NO2时，3-X取代-2,6-二羟基苯甲酸可以转化为2,3,6-三羟基苯甲酸，该化合物与均苯三酚环化反应得1,3,5,8-四羟基呫吨酮和1,3,7,8-四羟基呫吨酮。采用以下合成路线表示:本专利技术利用以下实验证明上述1,3,5,8-四羟基呫吨酮和1,3,7,8-四羟基呫吨酮衍生物对α-糖苷酶具有优良的抑制活性：以4-硝基酚-α-D-吡喃葡萄糖苷(PNPG)为底物测定式I所示衍生物(即本专利技术的化合物)对α-糖苷酶酶解活性的抑制率，以临床药物阿卡波糖(Acarbose)作为阳性对照。结果表明，所有衍生物均有对人源α-糖苷酶的抑制活性，尤以5-氟-1,3,8-三羟基呫吨酮(CPZ-07)和7-氟-1,3,8-三羟基呫吨酮(CPZ-08)对人源α-糖苷酶的抑本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种1,3,5,8‑四羟基呫吨酮衍生物，其特征在于，其结构如式I所示：式I式I中，取代基X＝Br，I，F，CN，SH,NO2,‑NH2,COOH,CONH2,SO3H,SO2NH2。
【技术特征摘要】
1.一种1,3,5,8-四羟基呫吨酮衍生物，其特征在于，其结构如式I所示：式I式I中，取代基X＝Br，I，F，CN，SH,NO2,-NH2,COOH,CONH2,SO3H,SO2NH2。2.一种1,3,7,8-四羟基呫吨酮衍生物，其特征在于，其结构如式II所示：式II式II中，取代基X＝Br，I，F，CN，SH,NO2,-NH2,COOH,CONH2,SO3H,SO2NH2。3.一种如权利1或2所述化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：1)以2,6-二羟基苯甲酸为原料经取代反应得到3-X取代-2,6-二羟基苯甲酸；2)由3-X取代-2,6-二羟基苯甲酸与均苯三酚环化反应得式I或式II所示化合物。4.如权利3所述的制备方法，其特征在于：所述步骤1)中，取代反应为亲电取代或者自由基取代；步骤2)中，由3-X取代-2,6-二羟基苯甲酸与均苯三酚环化反应得式I或式II所示化合物，所得5-X取代-1,3,8-三羟基呫吨酮和7-X取代-1,3,8-三羟基呫吨酮以经色谱法分离，或经结晶法分离。5.一种1,3,5,8-四羟基呫吨酮或1,3,7,8-四羟基呫吨酮的制备方法，其特征在于，该方法是有如权利要求3所述的步骤制备的产物再经转化反应产生1,3,5,8-四羟基呫吨酮或1,3,7,8-四羟基呫吨酮。6.如权利5所述的制备方法，其特征在于：所述步骤1)中，取代反应为亲电取代或者自由基取代；步骤2)中，由3-X取代-2,6-二羟基苯甲酸与均苯三酚环化反应得...
【专利技术属性】
技术研发人员：陈河如，潘龙，张健润，
申请(专利权)人：广州药本君安医药科技股份有限公司，
类型：发明
国别省市：广东;44
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