螺环芳基砜作为蛋白激酶抑制剂制造技术

本发明专利技术公开了螺环芳基砜类化合物，尤其是式(I)化合物作为ALK抑制剂。

【技术实现步骤摘要】
专利
本专利技术涉及螺环芳基砜化合物，尤其是式(I)化合物作为ALK抑制剂。专利技术背景蛋白激酶能够调控细胞周期的各个环节；蛋白激酶的异常表达既会引起疾病，同时疾病也会造成蛋白激酶的异常表达，这些疾病包括癌症，炎症和糖尿病等，因此蛋白激酶逐渐成为比较流行的药物靶标。自从2001年格列卫上市以来，很多蛋白激酶已经成为非常有吸引力的癌症治疗靶标。其中间变性淋巴瘤激酶(ALK)吸引了大量关注，由于其在许多人类癌症中具有潜在的致癌基因以及在癌症的发病机理中扮演着重要角色，如ALCLS，非小细胞肺癌，乳腺癌，结肠直肠癌，神经母细胞瘤，卵巢癌等。间变性淋巴瘤激酶(ALK)是一种受体酪氨酸激酶(RTK)，为胰岛素受体(IR)超家族成员。1994年ALK首次以融合蛋白NPM(核磷蛋白)-ALK的形式在60-80％间变性大细胞淋巴瘤(ALCLS)细胞系中被发现，NPM-ALK是由t(2；5)染色体易位造成。尽管ALK在癌症中的生理功能还不清楚，但ALK融合蛋白已经在ALCLs以及在各种人类癌症中发现，如乳腺癌，结肠直肠癌，炎性肌纤维母细胞瘤(IMT)，弥散性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)，其中最为显著的是在非小细胞肺癌(NSCLC)中。因此，与ALK融合蛋白相关的激酶活性被认为对人类癌细胞存活与增殖起着非常重要的作用。ALK基因提供了一种信号传导的指令，使受体酪氨酸激酶将信号从细胞表面传导到细胞中。这一过程起始于当激酶在细胞表面受到刺激后，然后附着到类似的激酶(二聚)。二聚化后，激酶被一个磷酸基团标记，这一过程称为磷酸化。磷酸化激活激酶，活化激酶是能够将磷酸基转移到细胞内的另一个蛋白，活化持续通过信号通路中一系列的蛋白质。而这些信号通路对于许多细胞过程非常重要，如细胞生长和分裂(增殖)或成熟(分化)等。通常ALK染色体重排，使得ALK的酪氨酸激酶结构域与其它蛋白的5’-端的结构域融合，例如棘皮动物微管相关蛋白样4(EML4)中NSCLC或核磷蛋白(NPM)在间变性大细胞淋巴瘤。对所有ALK融合基因其断点非常保守，位于外显子编码的基因内区的上游激酶域。由于ALK涉及的重排的部分不包括跨膜结构域，所形成的融合蛋白从细胞膜重新迁移到细胞质。融合蛋白的5′-端通常含有卷曲螺旋或亮氨酸拉链结构域，从而使融合蛋白低聚化，并且导致ALK酪氨酸激酶的配体依赖性活化。这一结果反过来又组成性激活下游信号传导，如的Ras/MAPK，PI3K/AKT，和JAK/STAT等通路。ALK驱动的肺癌在用ALK小分子酪氨酸激酶抑制剂治疗后产生响应和消退。这一发现表明了“肿瘤基因的依赖性”，即癌细胞变得依赖于致癌驱动基因，因此对抑制癌基因高度敏感。Crizotinib是第一个被FDA批准的用于治疗ALK阳性肺癌的ALK抑制剂。尽管对Crizotinib治疗最初响应非常有效，但多数患者由于产生耐药性而在治疗的第一年发生复发。Crizotinib耐药机制一般分为两大类，第一类是靶标的基因改变，也就是说ALK通过突变或基因扩增发生改变。许多ALK激酶结构域耐药突变已经从患者样本得到鉴定，包括L1196M和C1156Y G1269A，1151Tins，L1152R，G1202R和S1206Y。大约有三分之一的患者由于ALK融合基因的突变和/或扩增，在使用Crizotinib治疗期间发生复发。第二类耐药机制是可以激活其它信号通路，从而绕过ALK。例如在体外ALK阳性对克唑替尼产生耐药的细胞系中已经观察到表皮生长因子受体信号的上调，这与临床前的研亢结果一致，将近一半的ALK阳性肿瘤在对克唑替尼产生耐药时表现出EGFR激活。在临床上，Crizotinib治疗复发通常与中枢神经系统(CNS)的转移有关。这一发现也提出了一个药代动力学的问题，药物暴露不足，可能是ALK阳性患者CNS复发率高的原因。2014年4月29日，FDA批准Ceritinib用于治疗间变性淋巴瘤激酶(ALK)阳性的转移性非小细胞肺癌(NSCLC)，包括对Crizotinib有效以及耐药的患者。还有一些化合物正在临床研亢中用于治疗癌症，如Alectinib，AP-26113，X-396，PF-06463992，LDK378等。一些杂环化合物也已披露，用于各种癌症的治疗，这些专利包括WO2014033136，WO2014025128，WO2014006554，WO2014002922，WO2013192512，WO2013177092，WO2013148857，WO2013138210，WO2012139499，WO2012140114，WO2012048259。然而，尽管有半数以上的NSCLC患者对Crizotinib的疗效良好，然而耐药总是会随治疗时间的延长而产生，从而药物失去其有效性。虽然近几年来，国内外都在大力开发用于治疗非小细胞肺癌的ALK抑制剂，但其疗效并不令人满意。因此开发新型的，更加有效安全的ALK抑制剂非常迫切需要。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐其中，T1选自N或C(R01)；T2选自-N(R01)-、O、S(＝O)2、-CH(NR01R02)-或-C(＝O)N(R01)-；R01、R02分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、CN、OH、SH、NH2、或任选被1、2或3个卤素、羟基、氨基和/或氰基所取代的：C1-6烷基、C1-6杂烷基、C3-6环烷基-(CH2)0-3-和C3-6杂环烷基-(CH2)0-3-，其中所述“杂”代表1、2或3个杂原子或杂原子团，所述杂原子或杂原子团选自O、S、N、S(＝O)2或S(＝O)；任选地，T2上的R01和R02相互连接到同一个N上形成1个3～6元环，所述的环上含有1、2或3个杂原子，所述杂原子选自O、S和N；D1～D4分别独立地选自-(CR1R2)1-3-、O、S、C(＝O)、S(＝O)2和S(＝O)；R3选自R03、OR03和SR03；R03选自C1-4烷基、C1-4卤代烷基和C3-5环烷基-(CH2)0-3-；Z选自N和C(R4)；R5选自C1-4烷基；R1、R2和R4分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、CN、OH、SH、NH2、或任选被1、2或3个卤素、羟基和/或氰基所取代的：C1-6烷基、C1-6杂烷基、C3-6环烷基-(CH2)0-3-和C3-6杂环烷基-(CH2)0-3-，其中所述“杂”代表1、2、或3个杂原子，所述杂原子选自O、S和N。本专利技术的一个方案中，上述R01和R02分别独立地选自H、-CH3、-CD3、-CF3、-CHF2、-CH2CH3、CH(CH3)2、-CH2CF3、-CH2CH2CF3、-CH2CH2F、-CH2CH2S(＝O)2CH3、-CH2CH2CN、-CH2CH(OH)(CH3)2、-CH2CH(F)(CH3)2、-CH2CH2F。本专利技术的一个方案中，NR01R02选自NHCH3、N(CH3)2、N(CH2CH3)2、本专利技术的一个方案中，上述R03选自-CH3、-CD3、-CF3、-CHF2、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CF3、-CH2CH2CF3、-CH2CH2F和本专利技术的一个方案中，上述R5选自-CH(CH3)2。本专利技术的一个方案中，上本文档来自技高网...

【技术保护点】
式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐，其中，T1选自N或C(R01)；T2选自‑N(R01)‑、O、S(＝O)2、‑CH(NR01R02)‑或‑C(＝O)N(R01)‑；R01、R02分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、CN、OH、SH、NH2、或任选被1、2或3个卤素、羟基、氨基和/或氰基所取代的：C1‑6烷基、C1‑6杂烷基、C3‑6环烷基‑(CH2)0‑3‑和C3‑6杂环烷基‑(CH2)0‑3‑，其中所述“杂”代表1、2或3个杂原子或杂原子团，所述杂原子或杂原子团选自O、S、N、S(＝O)2或S(＝O)；任选地，T2上的R01和R02相互连接到同一个N上形成1个3～6元环，所述的环上含有1、2或3个杂原子，所述杂原子选自O、S和N；D1～D4分别独立地选自‑(CR1R2)1‑3‑、O、S、C(＝O)、S(＝O)2和S(＝O)；R3选自R03、OR03和SR03；R03选自C1‑4烷基、C1‑4卤代烷基和C3‑5环烷基‑(CH2)0‑3‑；Z选自N和C(R4)；R5选自C1‑4烷基；R1、R2和R4分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、CN、OH、SH、NH2、或任选被1、2或3个卤素、羟基和/或氰基所取代的：C1‑6烷基、C1‑6杂烷基、C3‑6环烷基‑(CH2)0‑3‑和C3‑6杂环烷基‑(CH2)0‑3‑，其中所述“杂”代表1、2、或3个杂原子，所述杂原子选自O、S和N。...

【技术特征摘要】
2015.03.31 CN 20151015067631.式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐，其中，T1选自N或C(R01)；T2选自-N(R01)-、O、S(＝O)2、-CH(NR01R02)-或-C(＝O)N(R01)-；R01、R02分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、CN、OH、SH、NH2、或任选被1、2或3个卤素、羟基、氨基和/或氰基所取代的：C1-6烷基、C1-6杂烷基、C3-6环烷基-(CH2)0-3-和C3-6杂环烷基-(CH2)0-3-，其中所述“杂”代表1、2或3个杂原子或杂原子团，所述杂原子或杂原子团选自O、S、N、S(＝O)2或S(＝O)；任选地，T2上的R01和R02相互连接到同一个N上形成1个3～6元环，所述的环上含有1、2或3个杂原子，所述杂原子选自O、S和N；D1～D4分别独立地选自-(CR1R2)1-3-、O、S、C(＝O)、S(＝O)2和S(＝O)；R3选自R03、OR03和SR03；R03选自C1-4烷基、C1-4卤代烷基和C3-5环烷基-(CH2)0-3-；Z选自N和C(R4)；R5选自C1-4烷基；R1、R2和R4分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、CN、OH、SH、NH2、或任选被1、2或3个卤素、羟基和/或氰基所取代的：C1-6烷基、C1-6杂烷基、C3-6环烷基-(CH2)0-3-和C3-6杂环烷基-(CH2)0-3-，其中所述“杂”代表1、2、或3个杂原子，所述杂原子选自O、S和N。2.根据权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐，其中所述R01和R02分别独立地选自H、-CH3、-CD3、-CF3、-CHF2、-CH2CH3、CH(CH3)2、-CH2CF3、-CH2CH2CF3、-CH2CH2F、-CH2CH2S(＝O)2CH3、-CH2CH2CN、-CH2CH(OH)(CH3)2、-CH2CH(F)(CH3)2...

【专利技术属性】
技术研发人员：丁照中，陈曙辉，赵保平，刘希乐，鄢笑非，张路，
申请(专利权)人：南京明德新药研发股份有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32