用作激酶抑制剂的脲衍生物制造技术

提供式I的化合物，其中R1、R1A、R1C至R1E、Ra、Rb、X1、E和G具有说明书中给出的含义，所述化合物具有抗炎活性(例如通过抑制以下家族的一个或多个成员：p38促分裂原活化蛋白激酶家族；Syk激酶；和酪氨酸激酶的Src家族的成员)并具有治疗用途，包括在药物组合中的用途，特别是在治疗炎性疾病(包括肺、眼和肠的炎性疾病)中的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术尤其涉及作为抗炎剂的化合物(例如，通过抑制以下家族的一个或多个成员：p38促分裂原活化蛋白激酶家族(在本文中称为p38 MAP激酶抑制剂)，例如其α激酶亚型；Syk激酶；和酪氨酸激酶的Src家族)。本专利技术还涉及这样的化合物在疗法中的用途，包括在单一疗法和组合疗法中的用途，尤其是在治疗炎性疾病中的用途，所述炎性疾病包括肺(例如哮喘和慢性阻塞性肺病(COPD))、眼(例如葡萄膜炎)和胃肠道(例如克罗恩病和溃疡性结肠炎)的炎性疾病。本说明书中明显在先公布的资料的列表或论述不应必然被认为承认所述资料是现有技术的一部分，或者是共知常识。已鉴定了四种p38 MAPK同种型(分别为α、β、γ和δ)，各自显示不同的组织表达模式。发现p38 MAPK α和β同种型普遍存在于整个身体中，存在于许多不同的细胞类型，和受许多先前描述的小分子量化合物抑制。由于这些同种型的广泛的组织分布(其导致所述化合物的脱靶作用)所致，早期类型的抑制剂是高度毒性的。一些更近期鉴定的抑制剂显示对p38 MAPK α和β同种型改进的选择性和具有更宽的安全限度。认为p38 MAP激酶在许多信号转导途径中起关键作用，所述信号转导途径参与引发和维持人类疾病的慢性、持续性炎症，所述疾病例如严重哮喘、COPD和炎性肠病(IBD)。目前有大量文献证实，p38 MAP激酶被许多促炎细胞因子活化，并且其活化导致更多促炎细胞因子的募集和释放。事实上，来自一些临床研究的数据证实在用p38 MAP激酶抑制剂治疗期间患者的疾病活动的有益改变。例如，Smith描述了p38 MAP激酶抑制剂对TNFα (而不是IL-8)从人PBMC释放的抑制作用(Smith, S. J., Br. J. Pharmacol., 2006, 149:393-404)。还提出了p38 MAP激酶抑制剂在治疗COPD和IBD中的用途。靶向p38 MAPKα/β的小分子抑制剂已证明在以下中有效减少炎症的各种参数：- 获自COPD患者的细胞和组织，所述患者通常是皮质类固醇不敏感的(Smith, S. J., Br. J. Pharmacol., 2006, 149:393-404)；- 来自IBD患者的活检(Docena, G.等, J. of Trans. Immunol., 2010, 162:108-115)；和- 体内动物模型(Underwood, D. C.等, Am. J. Physiol., 2000, 279:L895-902; Nath, P.等, Eur. J. Pharmacol., 2006, 544:160-167)。Irusen和其同事还提示了p38 MAPKα/β通过降低细胞核中的糖皮质激素受体(GR)的结合亲和力而参与皮质类固醇不敏感性的可能性(Irusen, E.等, J. Allergy Clin. Immunol., 2002, 109:649-657)。已描述了用许多p38 MAP激酶抑制剂(包括AMG548、BIRB 796、VX702、SCIO469和SCIO323)对炎性疾病的临床研究(Lee, M. R.和Dominguez, C., Current Med. Chem., 2005, 12:2979-2994.)。然而，妨碍p38 MAP激酶抑制剂在治疗人类慢性炎性疾病中的效用的主要障碍是在患者中观察到的毒性。其足够严重而导致已进行的许多化合物(包括上文具体提到的那些)从临床开发中撤出。COPD是这样的病况，其中据报道，基础炎症显著抵抗吸入的皮质类固醇的抗-炎性作用。因此，治疗COPD的较好的策略是开发同时具有内在抗-炎性作用和增加COPD患者的肺组织对吸入的皮质类固醇的敏感性的能力的干预。Mercado等的近期出版物(2007; American Thoracic Society Abstract A56)证实，沉默p38 MAPK γ具有恢复对皮质类固醇的敏感性的潜力。因此，在使用p38 MAP激酶抑制剂以治疗COPD时，可存在对患者的双重益处。诊断患有哮喘或COPD的许多患者持续遭受不受控制的症状和其医学病况的恶化，可能导致住院。尽管使用最先进的目前可用的治疗方案(包括吸入皮质类固醇和长效β-激动剂的组合产品)，但这仍发生。在过去十年中积累的数据表明，未能有效管控肺中疾病的基础炎性组分是发生恶化的最可能的原因。鉴于皮质类固醇和特别是吸入皮质类固醇作为治疗哮喘中的抗炎剂的确立的功效，这些发现引起强烈的研究。得到的研究结果确定，一些环境刺激引起患者的肺中的皮质类固醇-不敏感的炎性改变。实例是自病毒介导的上呼吸道感染(URTI)产生的应答，其在增加与哮喘和COPD相关的发病率中具有特殊的意义。先前已经公开了抑制c-Src和Syk激酶两者的活性的化合物是抗鼻病毒复制的有效作用剂(Charron, C.E.等, WO 2011/158042)，并且抑制p59-HCK的化合物有效对抗流感病毒复制(Charron, C.E.等, WO 2011/070369)。与p38 MAPK的抑制一起，这些是意欲治疗慢性呼吸疾病的患者的化合物所具有的特别有吸引力的性质。某些p38 MAPK抑制剂还描述为呼吸道合胞病毒的复制的抑制剂(Cass L.等, WO 2011/158039)。IBD的准确病因学是不确定的，但认为受相互作用以促进针对腔内微生物群组分的过度但弱控制的粘膜炎性应答的遗传和环境因素的支配。该应答通过来自外周的炎性嗜中性粒细胞、树突细胞和T-细胞的浸润介导。因为p38在炎性细胞中普遍存在的表达，p38已成为IBD模型的明显的研究靶标。在IBD的动物模型和来自IBD患者的人活检中研究p38抑制剂的功效的结果表明，p38可能是用于治疗IBD的靶标(Hove, T. ten等, Gut, 2002,50:507-512, Docena, G.等, J. of Trans. Immunol,.2010, 162:108-115)。然而，这些发现与报告用p38抑制剂没有作用的其它组不完全一致(Malamut G.等, Dig. Dis. Sci, 2006,51:1443-1453)。在克罗恩患者中使用p38 α抑制剂BIRB796的临床研究证实具有C-反应蛋白水平改善的潜在临床益处。然而该改善是暂时的，第8周时返回基线(Schreiber, S.等,Clin. Gastro. Hepatology, 2006, 4:325-334)。在严重克罗恩病的患者中研究CNI-1493 (一种P38和Jnk抑制剂)的功效的小型临床研究显示在8周期间临床评分的显著改善(Hommes, D.等 Gastroenterology. 2002 122:7-14)。已知T细胞在介导胃肠道的炎症中起重要作用。Powrie和其同事的先驱工作证实，幼稚CD4+细胞转移至严重缺乏免疫力的免疫缺陷(SCID)动物中导致发生依赖于共生细菌的存在的结肠炎(Powrie F.等 Int Immunol. 1993 5:1461-71)。此外，来自IBD患者的粘膜的研究显示CD4+细胞的增量调节，所述细胞为Th1 (IFNg/IL-2)或Th2 (IL5/ TGFb本文档来自技高网...

【技术保护点】
式I的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或同位素衍生物其中R1表示‑L1‑C(O)N(R2a)R2b,‑L2a‑S(O)0‑1‑R2c1,‑L2b‑S(O)2‑R2c2,‑L3‑P(O)R2dR2e,‑CH2N(R2d1)‑Q‑R2f,‑O‑S(O)2‑N(R2g)R2h,‑N=S(O)(CH3)2,‑S(=O)(=NR2i)CH3‑O‑C(R2x)(R2y)(R2z)或‑CH2‑Het2；L1、L2a、L2b和L3独立地表示键、‑[C(R3a)(R3b)]1‑2‑或‑OC(R3a)(R3b)‑，其中后一取代基的O‑原子与苯环连接，或L1、L2b或L3表示O；R2a表示‑[C(R3a)(R3b)]‑[C1‑4亚烷基]‑R3c，或者当L1不是键时，R2a可替代地表示H或R4；R2b表示H或C1‑6烷基，或者当L1不是键时，R2a和R2b连同它们所连接的N‑原子可替代地形成完全饱和或部分不饱和的4‑7元杂环基，和所述杂环基包含一个N原子(与R2a和R2b连接的原子)和任选地，选自O、S和N的一个或多个另外的杂原子，和所述杂环基被选自卤素、OH、氧代、C1–4烷基和C1–4烷氧基的一个或多个取代基任选取代；R3c表示‑[O‑CH2(CH2)0‑1CH2]1‑12‑R5a、Het1或Het2；R2c1和R2c2独立地表示被一个或多个卤素基团任选取代的甲基，Het1,Het2或被选自C1–2烷基、卤素、OH和C1‑2烷氧基的一个或多个取代基任选取代的C3‑7环烷基，或者，当L2a不是键时，R2c1可替代地表示R2c3，或者，当L2b不是键时，R2c2可替代地表示R2c3；R2c3表示C2–7烷基、C2–7烯基、C2–7炔基或苯基，所述后四个基团被选自C1–2烷基、卤素、OH和C1‑2烷氧基的一个或多个取代基任选取代；R2d表示C1‑4烷基；R2e表示C1‑4烷基、C3‑6环烷基、C1‑4烷氧基或OH；或者R2d和R2e一起组合形成C3‑6亚烷基；R2d1表示H或R2d；Q表示C(O)或S(O)2；R2f表示R4，或者当Q表示C(O)时，R2f可替代地表示H；R2g和R2h独立地表示H或R4；R2i表示H或甲基；R2x表示被一个或多个OH基团取代的C1‑6烷基；R2y和R2z独立地表示H或被OH任选取代的C1‑4烷基；R3a和R3b在每次出现时独立地表示H或甲基；R4在每次出现时独立地表示Het1、Het2、C1–6烷基、C3‑7环烷基或苯基，所述后三个基团被选自C1–2烷基、卤素、氧代、OH、C1‑2烷氧基和N(R4a)R4b的一个或多个取代基任选取代；R5a表示OR5b或N(R5c)R5d；R4a、R4b和R5b至R5d独立地表示H或被一个或多个卤素或OH取代基任选取代的C1‑4烷基，或R5c和R5d或R4a和R4b连同它们所连接的N‑原子一起形成完全饱和、部分不饱和或完全芳族的4‑7元杂环基，和所述杂环基包含一个N原子(与R5c和R5d或R4a和R4b连接的原子)和任选地，选自O、S和N的一个或多个另外的杂原子，和所述杂环基被选自卤素、OH、氧代、C1–4烷基和C1–4烷氧基的一个或多个取代基任选取代；R1A表示H、OH、卤素、氰基，C1–6烷基、C2–6烯基、C2–6炔基、C1‑6烷氧基，所述后四个基团被选自C1–2烷基、卤素、OH和C1‑2烷氧基的一个或多个取代基任选取代，Het1或苯基，所述后一基团被选自卤素、C1–2烷基和C1‑2烷氧基的一个或多个取代基任选取代；R1C和R1E独立地表示H、卤素、氰基或甲基；R1D表示三甲基甲硅烷基、Het1、Het2、三氟甲基、C2–7烷基、C2–7烯基、C2–7炔基、C3‑7环烷基或苯基，所述后五个基团被选自C1–2烷基、卤素、OH和C1‑2烷氧基的一个或多个取代基任选取代；Het1在每次出现时独立地表示完全芳族的5‑10元杂环基，所述基团包含选自N、O和S的一个或多个杂原子和所述基团被选自OH、卤素、N(R4a)R4b、C1‑2烷基和C1‑2烷氧基的一个或多个取代基任选取代，所述后两个基团被一个或多个卤素原子任选取代；Het2在每次出现时独立地表示完全饱和或部分不饱和的4‑8元杂环基，所述基团包含选自N、O和S的一个或多个杂原子和所述基团被选自OH、氧代、N(R4a)R4b、C1‑2烷基和C1‑2烷氧基的一个或多个取代基任选取代；Ra和Rb连同它们连接的C‑原子一起形成稠合苯环或吡啶环，所述后两个环被选自C1‑3烷基、C1‑3卤代烷基、氰基和卤素的一个或多个取代基任选取代，或者Ra和Rb之一表示H、卤素、氰基、C1‑3烷基或C1‑3卤代烷基和另一个独立地表示卤素、氰基、C1‑3烷基或C1‑3卤代烷基，或者Ra和Rb一起组合形成C3‑5亚烷基或C3‑5亚烯基，所述后两个基团被选自C1...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.12.20 GB 1322672.5;2014.09.17 GB 1416430.51.式I的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或同位素衍生物其中R1表示-L1-C(O)N(R2a)R2b,-L2a-S(O)0-1-R2c1,-L2b-S(O)2-R2c2,-L3-P(O)R2dR2e,-CH2N(R2d1)-Q-R2f,-O-S(O)2-N(R2g)R2h,-N=S(O)(CH3)2,-S(=O)(=NR2i)CH3-O-C(R2x)(R2y)(R2z)或-CH2-Het2；L1、L2a、L2b和L3独立地表示键、-[C(R3a)(R3b)]1-2-或-OC(R3a)(R3b)-，其中后一取代基的O-原子与苯环连接，或L1、L2b或L3表示O；R2a表示-[C(R3a)(R3b)]-[C1-4亚烷基]-R3c，或者当L1不是键时，R2a可替代地表示H或R4；R2b表示H或C1-6烷基，或者当L1不是键时，R2a和R2b连同它们所连接的N-原子可替代地形成完全饱和或部分不饱和的4-7元杂环基，和所述杂环基包含一个N原子(与R2a和R2b连接的原子)和任选地，选自O、S和N的一个或多个另外的杂原子，和所述杂环基被选自卤素、OH、氧代、C1–4烷基和C1–4烷氧基的一个或多个取代基任选取代；R3c表示-[O-CH2(CH2)0-1CH2]1-12-R5a、Het1或Het2；R2c1和R2c2独立地表示被一个或多个卤素基团任选取代的甲基，Het1,Het2或被选自C1–2烷基、卤素、OH和C1-2烷氧基的一个或多个取代基任选取代的C3-7环烷基，或者，当L2a不是键时，R2c1可替代地表示R2c3，或者，当L2b不是键时，R2c2可替代地表示R2c3；R2c3表示C2–7烷基、C2–7烯基、C2–7炔基或苯基，所述后四个基团被选自C1–2烷基、卤素、OH和C1-2烷氧基的一个或多个取代基任选取代；R2d表示C1-4烷基；R2e表示C1-4烷基、C3-6环烷基、C1-4烷氧基或OH；或者R2d和R2e一起组合形成C3-6亚烷基；R2d1表示H或R2d；Q表示C(O)或S(O)2；R2f表示R4，或者当Q表示C(O)时，R2f可替代地表示H；R2g和R2h独立地表示H或R4；R2i表示H或甲基；R2x表示被一个或多个OH基团取代的C1-6烷基；R2y和R2z独立地表示H或被OH任选取代的C1-4烷基；R3a和R3b在每次出现时独立地表示H或甲基；R4在每次出现时独立地表示Het1、Het2、C1–6烷基、C3-7环烷基或苯基，所述后三个基团被选自C1–2烷基、卤素、氧代、OH、C1-2烷氧基和N(R4a)R4b的一个或多个取代基任选取代；R5a表示OR5b或N(R5c)R5d；R4a、R4b和R5b至R5d独立地表示H或被一个或多个卤素或OH取代基任选取代的C1-4烷基，或R5c和R5d或R4a和R4b连同它们所连接的N-原子一起形成完全饱和、部分不饱和或完全芳族的4-7元杂环基，和所述杂环基包含一个N原子(与R5c和R5d或R4a和R4b连接的原子)和任选地，选自O、S和N的一个或多个另外的杂原子，和所述杂环基被选自卤素、OH、氧代、C1–4烷基和C1–4烷氧基的一个或多个取代基任选取代；R1A表示H、OH、卤素、氰基，C1–6烷基、C2–6烯基、C2–6炔基、C1-6烷氧基，所述后四个基团被选自C1–2烷基、卤素、OH和C1-2烷氧基的一个或多个取代基任选取代，Het1或苯基，所述后一基团被选自卤素、C1–2烷基和C1-2烷氧基的一个或多个取代基任选取代；R1C和R1E独立地表示H、卤素、氰基或甲基；R1D表示三甲基甲硅烷基、Het1、Het2、三氟甲基、C2–7烷基、C2–7烯基、C2–7炔基、C3-7环烷基或苯基，所述后五个基团被选自C1–2烷基、卤素、OH和C1-2烷氧基的一个或多个取代基任选取代；Het1在每次出现时独立地表示完全芳族的5-10元杂环基，所述基团包含选自N、O和S的一个或多个杂原子和所述基团被选自OH、卤素、N(R4a)R4b、C1-2烷基和C1-2烷氧基的一个或多个取代基任选取代，所述后两个基团被一个或多个卤素原子任选取代；Het2在每次出现时独立地表示完全饱和或部分不饱和的4-8元杂环基，所述基团包含选自N、O和S的一个或多个杂原子和所述基团被选自OH、氧代、N(R4a)R4b、C1-2烷基和C1-2烷氧基的一个或多个取代基任选取代；Ra和Rb连同它们连接的C-原子一起形成稠合苯环或吡啶环，所述后两个环被选自C1-3烷基、C1-3卤代烷基、氰基和卤素的一个或多个取代基任选取代，或者Ra和Rb之一表示H、卤素、氰基、C1-3烷基或C1-3卤代烷基和另一个独立地表示卤素、氰基、C1-3烷基或C1-3卤代烷基，或者Ra和Rb一起组合形成C3-5亚烷基或C3-5亚烯基，所述后两个基团被选自C1-3烷基、C1-3卤代烷基、氰基和卤素的一个或多个取代基任选取代；X1表示CH或N；E表示N(G1)、O或S；G表示被一个或多个Y1任选取代的苯基，被一个或多个Y2任选取代的Het3，R6a或C(O)R6b；G1表示H或C1-3烷基；或者G和G1一起组合形成C3-6 n-亚烷基，在C2和C3之间被-O-、-S(O)0-2-或-N(Rc)-间断的C4-5 n-亚烷基，或者在C2和C3之间或在C3和C4之间被-O-、-S(O)0-2-或-N(Rc)-间断的C6 n-亚烷基，所述n-亚烷基中的任一个被选自卤素、OH、氧代、C1–4烷基和C1–4烷氧基的一个或多个取代基任选取代，所述后两个基团被一个或多个卤素原子或被OH任选取代；各个Y1独立地选自卤素、OH、氰基、SF5、CO2H、-OC(O)NH2，P(O)R6cR6d，E1-N(R6e)R6f，E2-S(O)2R6g，E3-[C(R3a)(R3b)(CH2)0-1CH2-O]2-8-R6h，-C≡C-R6i，-N=S(O)R6jR6k，Heta，C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷氧基、-S(O)0-1-C1-6烷基和-S(O)0-1-C3–6环烷基，所述后六个基团被选自卤素、OH、C1-3烷基、C1-3烷氧基和C3-6环烷基的一个或多个取代基任选取代；各个Y2独立地表示氧代或Y1；E1表示直接的键，-C(O)-,-S(O)2-,-[C(O)]p-C1-8亚烷基,-C(O)-NR7a-CH2-[C1-7亚烷基]-,-Q1-CH2-[C1-5亚烷基]-,所述后三个基团的亚烷基部分被选自卤素、C1-3烷基和OH的一个或多个取代基任选取代；E2表示直接的键,-O-,-NR7a-C1-6亚烷基或-Q2-CH2-[C1-5亚烷基]-,所述后两个基团的亚烷基部分被选自卤素、C1-3烷基和OH的一个或多个取代基任选取代；E3表示-C(O)NR7a、-O-或S(O)0-2；Q1和Q2独立地表示O或S(O)0-2；p表示0或1；R6a表示C1-8烷基，其中所述烷基的不直接与E连接的一个或两个非相邻的C-原子任选地被独立地选自O和N的杂原子替换，和/或其中所述烷基被一个或多个R8取代基取代；R6b表示C1-8烷基，其中所述烷基的一个C-原子，或所述烷基的两个非相邻的C-原子，任选地被独立地选自O和N的杂原子替换，和/或其中所述烷基被一个或多个R8取代基取代；R6c和R6d独立地表示C1-3烷基或C1-3烷氧基，或R6c和R6d一起组合形成C4-6亚烷基；R6e和R6f独立地表示H、Het4或C1-8烷基，所述后两个基团被R7b和/或选自C1–2烷基、卤素、N(R7c)R7d和OH的一个或多个取代基任选取代，或R6e和R6f连同它们所连接的N-原子一起形成完全饱和、部分不饱和或完全芳族的4-7元杂环基，和所述杂环基包含一个N原子(与R6e和R6f连接的原子)和任选地，选自O、S和N的一个或多个另外的杂原子，和所述杂环基被选自卤素、OH、氧代、C1-4烷基、C3–7环烷基和C1-4烷氧基的一个或多个取代基任选取代；R6g表示C1–6烷基、C3–6环烷基或苯基，所述后三个基团被选自卤素、OH、Het5、C1-3烷基、C1-3烷氧基和C3-6环烷基的一个或多个取代基任选取代；R6h、R6i、R6j和R6k独立地表示被一个或多个卤素原子任选取代的C1-4烷基，或R6h和R6i独立地表示H；Rc、R7a、R7c和R7d在每次出现时独立地表示H或C1-3烷基；R7b表示C1-4烷氧基、-(S)0-2-C1-4烷基、-S(O)1-2-C1-4烷基、苯基或Het6，所述后两个基团被选自卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C3–7环烷基、C1-4烷氧基、OH、氨基和氰基的一个或多个取代基任选取代，和所述Het6基团还可被氧代取代；R8在每次出现时独立地表示卤素、OH、氧代、C1-4烷氧基、C3-8环烷基、Het7或苯基，所述后四个基团被选自卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、OH、氨基和氰基的一个或多个取代基任选取代，和所述Het7基团还可被氧代取代；Het3、Het4、Het5、Het6和Het7独立地表示完全饱和、部分不饱和或完全芳族的4-10元杂环基，所述杂环基包含选自N、O和S的一个或多个杂原子；和Heta表示完全饱和、部分不饱和或完全芳族的5-6元杂环基，所述基团包含选自N、O和S的一个或多个杂原子，和所述基团被选自卤素、OH、氧代、C1-3烷基、C1-3烷氧基和C3-6环烷基的一个或多个取代基任选取代。2.权利要求1的化合物，其为式Ia、Ib或Ic的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或同位素衍生物，其中R1、R1A、R1C、R1D、R1E、Ra、Rb、X1、Het3、Y2和G1如权利要求1所定义，并且：Y1a至Y1e各自独立地表示H或Y1，如权利要求1所定义；n表示0、1、2、3或4；和R6表示CH2-苯基、C1-2烷基或-[C(O)]0-1-C1-4亚烷基-Het7，其中Het7基团如权利要求1所定义，和被选自卤素、C1-2烷基、C1-2卤代烷基和C1-2烷氧基的一个或多个取代基任选取代。3. 权利要求1或权利要求2的化合物，其中：R1表示-L1-C(O)N(R2a)R2b,-L2a-S(O)-CH3,-L2b-S(O)2-CH3,-L3-P(O)R2dR2e,-OCH2P(O)(CH3)2,-O-S(O)2-C1-2烷基,-CH2N(R2d1)-Q-C1-3烷基,-CH2N(R2d1)-Q-(CH2)1-3-N(R4a)R4b,-O-CH2CH2-OH,-O-CH(CH2OH)2,-O-CH2C(CH2OH)3或-CH2-Het2,L1、L2a、L2b和L3独立地表示键或-CH2-；R2a表示-[C(R3a)(R3b)]-[C1-2亚烷基]-R3c或者当L1表示-CH2-时，R2a可替代地表示H或C1–2烷基，或R2a和R2b连同它们所连接的N-原子一起可形成完全饱和的5-6元杂环基，和所述杂环基包含一个N原子(与R2a和R2b连接的原子)和任选地，选自O、S和N的另外的杂原子，和所述杂环基被选自氧代和C1–2烷基的1-3个取代基任选取代，或者R2b表示H或甲基；R2d1表示H或甲基；R3b和R3b独立地表示H或甲基；R3c表示Het1、Het2或-[O-CH2CH2]2-5-R5a；R2d表示甲基或乙基；R2e表示甲基或乙基，或者R2d和R2e一起组合形成-(CH2)4-5-；R5a表示N(R5c)(R5d)或O-C1-2烷基；和/或R4a、R4b、R5c和R5d独立地表示H或甲基，或R5c和R5d连同它们所连接的N-原子一起形成完全饱和、部分不饱和或完全芳族的5-6元杂环基，和所述杂环基包含一个N原子(与R5c和R5d连接的原子)和任选地，选自O、S和N的一个另外的杂原子，和所述杂环基被选自OH、氧代和C1–2烷基的一个或多个取代基任选取代。4.前述权利要求中任一项的化合物，其中：R1A表示H或C1-2烷氧基，所述后一基团被一个或多个氟原子任选取代；R1C和R1E均表示H；和/或R1D表示三甲基甲硅烷基、-C(CH3)2-C≡CH、吗啉基、C3–6烷基或C3-5环烷基，所述后一基团被甲基任选取代。5. 前述权利要求中任一项的化合物，其中：Het1表示完全芳族的5-6元杂环基，所述基团包含一个N-原子和任选地包含选自N、O和S的一个或两个另外的杂原子，和所述基团被选自卤素、甲基和甲氧基的一个或多个取代基任选取代；和/或Het2表示完全饱和或部分不饱和的4-6元杂环基，所述基团包含选自N、O和S的一个或两个杂原子和所述基团被选自氧代、甲基和甲氧基的一个或多个取代基任选取代。6.前述权利要求中任一项的化合物，其中X1表示CH和/或G1表示H或甲基。7.前述权利要求中任一项的化合物，其中Ra和Rb连同它们连接的C-原子一起形成稠合苯环。8.前述权利要求中任一项的化合物，其中：Y1a至Y1e中的至少两个是H且Y1a至Y1e中的剩余部分独立地选自H、卤素、OH、氰基、–CH2OH、-C(O)OH、-S(O)2R6g、-S(O)2N(R6e)R6f、-O-CH2-[C1-2亚烷基]-N(R6e)R6f、-P(O)(CH3)2、E1-N(R6e)R6f、-C(O)N(R6e)R6f、-C(O)NH-CH2-[C1-2亚烷基]-N(R6e)R6f、-O-S(O)2-C1-4烷基、E3-[CH2CH2-O]2-5-R6h、-C≡C-H、-N=S(O)(CH3)2和C1-2烷基或C1-2烷氧基，所述后两个基团被一个或多个氟原子任选取代；E1表示直接的键或C1-2亚烷基；R6e和R6f独立地表示H，被1-3个OH基团或被Het6任选取代的C1-5烷基，或被甲基任选取代的Het4，或者R6e和R6f连同它们所连接的N-原子一起形成完全饱和、部分不饱和或完全芳族的5-6元杂环基，和所述杂环基包含一个N原子(与R6e和R6f连接的原子)和任选地，选自O、S和N的一个或两个另外的杂原子，和所述杂环基被选自OH、氧代、甲基和甲氧基的一个或多个取代基任选取代；E3表示-O-或-C(O)NH；R6g表示C1-2烷基或C3-5环烷基；和/或R6h表示H或甲基。9.权利要求1-7中任一项的化合物，其中：Het3表示部分不饱和或完全芳族的5-10元杂环基，所述杂环基包含选自N、O和S的1-4个杂原子，或者Het3表示完全饱和的5-6元杂环基，所述杂环基包含选自N、O和S的一个或两个杂原子；各个Y2独立地表示氧代、OH、-N(R6e)R6f、C1-2烷氧基或C1-2烷基，所述后两个基团被一个或多个氟原子任选取代；和/或n表示0、1或2。10. 权利要求1-7中任一项的化合物，其中：R6表示C1-2烷基或-[C(O)]0-1-(CH2)1-3-Het7，其中Het7基团被选自甲基和甲氧基的一个或多个取代基任选取代；和/或Het7表示完全饱和、部分不饱和或完全芳族的5-6元杂环基，所述杂环基包含选自N、O和S的1-3个杂原子。11.前述权利要求中任一项的化合物，其为式Ia1、Ib1或Ic1的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或同位素衍生物，其中R1、R1A、R1C、R1D、R1E、Ra、Rb、Het3、Y1a至Y1e、Y2、R6和G1如任何前述权利要求所定义，并且：X1a和X1b之一表示CH而另一个表示CH或N。12. 权利要求1-8和11中任一项的式Ia或Ia1的化合物，其中：Y1a至Y1e都是H；或者Y1a至Y1e中的三个或四个是H，Y1a至Y1e中的剩余部分独立地选自氟、氯、氰基、-S(O)2N(R6e)R6f、-S(O)2R6g、-C(O)OH、-C1-2亚烷基-N(R6e)R6f、-C(O)N(R6e)R6f、-C(O)N(H)-CH2(CH2)1-2-N(R6e)R6f、-C(O)N(H)-[CH2CH2-O]2-4-CH3、-O-S(O)2-CH3、-O-CH2(CH2)1-2-N(R6e)R6f、-O-[CH2CH2-O]2-4-CH3、-P(O)(CH3)2、-N=S(O)(CH3)2、-C≡C-H、-CH2OH、甲基和甲氧基，所述后两个基团被一个或多个氟原子任选取代。13.前述权利要求中任一项的化合物，其中：R1表示-C(O)N(H)-CH2CH2-R3c、-CH2-C(O)NH2、-CH2-C(O)N(H)CH3、-CH2-C(O)N(CH3)2、-CH2-C(O)-(吗啉-4-基) -S(O)-CH3、-S(O)2-CH3、-CH2-S(O)-CH3、-CH2-S(O)2-CH3、-O-S(O)2-CH3、-P(O)(CH3)2、-P(O)(CH2CH3)2、-CH2P(O)(CH3)2、-OCH2P(O)(CH3)2、-CH2NHC(O)CH3、-CH2N(CH3)C(O)CH3、-CH2NHC(O)CH2-N(CH3)2、-CH2NHS(O)2CH3、-O-CH2CH2-OH、-O-CH(CH2OH)2、-O-CH2C(CH2OH)3或-CH2-Het2；R3c表示-[O-CH2CH2]2-4-R5a或Het2；R1A表示H或甲氧基，所述后一基团被一个或多个氟原子任选取代；R1C和R1E均表示H；R1D表示三甲基甲硅烷基、-C(CH3)2-C≡CH、吗啉代或C3-5烷基；和/或Het2表示完全饱和的4、5、6元杂环基，所述基团包含选自N、O和S的一个或两个杂原子，和所述基团被氧代或被一个或多个甲基任选取代。14.前述权利要求中任一项的化合物，其为选自包含以下的列表的化合物：1-(5-(叔丁基)-3-(二甲基磷酰基)-2-甲氧基苯基)-3-(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲；1-(5-(叔丁基)-3-(二甲基磷酰基)-2-甲氧基苯基)-3-(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯基)氨基)吡啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲；3-((4-((4-(3-(5-(叔丁基)-3-(二甲基磷酰基)-2-甲氧基苯基)脲基)萘-1-基)氧基)吡啶-2-基)氨基)-5-乙炔基-N-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙基)苯甲酰胺；1-(5-(叔丁基)-3-(二甲基磷酰基)-2-甲氧基苯基)-3-(4-((6-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲；5-(叔丁基)-2-甲氧基-3-(3-(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)-乙氧基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)苯基甲磺酸酯；1-(5-(叔丁基)-3-((二甲基磷酰基)甲氧基)-2-甲氧基苯基)-3-(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲；5-(叔丁基)-2-甲氧基-3-(3-(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)-N-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙基)苯甲酰胺；5-(叔丁基)-2-甲氧基-3-(3-(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)-乙氧基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)-N-(2-吗啉代乙基)-苯甲酰胺；1-(5-(叔丁基)-2-甲氧基-3-(甲基磺酰基)苯基)-3-(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯基)氨基)吡啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲；1-(3-(叔丁基)-5-(二甲基磷酰基)苯基)-3-(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基-乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯基)氨基)吡啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲；1-(5-(叔丁基)-3-(二甲基磷酰基)-2-甲氧基苯基)-3-(4-((2-(苯基氨基)吡啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲；1-(5-(叔丁基)-2-甲氧基-3-(甲基亚磺酰基)苯基)-3-(4-((2-(苯基氨基)吡啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲；2-(5-(叔丁基)-2-甲氧基-3-(3-(4-((2-(苯基氨基)吡啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)苯基)乙酰胺；5-(叔丁基)-2-甲氧基-N-(2-吗啉代乙基)-3-(3-(4-((2-(苯基氨基)吡啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)苯甲酰胺；1-(5-(叔丁基)-2-甲氧基-3-((甲基磺酰基)甲基)苯基)-3-(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯基)氨基)吡啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲；1-(5-(叔丁基)-3-(二甲基磷酰基)-2-甲氧基苯基)-3-(4-((2-(苯基氨基)-嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲；5-(叔丁基)-2-甲氧基-3-(3-(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)-乙氧基)苯基)氨基)吡啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)-N-(2-吗啉代乙基)苯甲酰胺；2-(5-(叔丁基)-2-甲氧基-3-(3-(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)-乙氧基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)苯基)乙酰胺；1-(5-(叔丁基)-2-甲氧基-3-(甲基亚磺酰基)苯基)-3-(4-((2-((3-甲氧基-5-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯基)氨基)吡啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲；1-(5-(叔丁基)-3-((二甲基磷酰基)甲氧基)-2-甲氧基苯基)-3-(4-((2-(苯基氨基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲；1-(5-(叔丁基)-3-((二甲基磷酰基)甲氧基)-2-甲氧基苯基)-3-(4-((2-(苯基氨基)吡啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲；1-(5-(叔丁基)-3-(二甲基磷酰基)-2-甲氧基苯基)-3-(4-((2-((2-甲氧基-苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲；1-(5-(叔丁基)-3-(二甲基磷酰基)-2-甲氧基苯基)-3-(4-((2-((3-甲氧基-苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲；1-(5-(叔丁基)-3-(二甲基磷酰基)-2-甲氧基苯基)-3-(4-((2-((4-甲氧基-苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲；1-(5-(叔丁基)-3-(二甲基磷酰基)-2-甲氧基苯基)-3-(4-((2-((3,4-二甲氧基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲；1-(5-(叔丁基)-3-(二甲基磷酰基)-2-甲氧基苯基)-3-(4-((2-((3,5-二甲氧基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲；1-(5-(叔丁基)-3-(二甲基磷酰基)-2-甲氧基苯基)-3-(4-((2-((7-甲基-1H-吲唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲；1-(5-(叔丁基)-2-甲氧基-3-(甲基亚磺酰基)苯基)-3-(4-((2-(苯基氨基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲；1-(5-(叔丁基)-2-甲氧基-3-(甲基磺酰基)苯基)-3-(4-((2-(苯基氨基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲；1-(5-(叔丁基)-2-甲氧基-3-(甲基磺酰基)苯基)-3-(4-((2-(苯基氨基)吡啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲；1-(5-(叔丁基)-2-甲氧基-3-((甲基磺酰基)甲基)苯基)-3-(4-((2-(苯基氨基)-嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲；1-(5-(叔丁基)-2-甲氧基-3-((甲基磺酰基)甲基)苯基)-3-(4-((2-(苯基氨基)-吡啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲；1-(5-(叔丁基)-3-(二甲基磷酰基)-2-甲氧基苯基)-3-(4-((2-(吡啶-2-基氨基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲；1-(5-(叔丁基)-3-((二甲基磷酰基)甲氧基)-2-甲氧基苯基)-3-(4-((2-((3,5-二甲氧基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲；5-(叔丁基)-2-甲氧基-N-(2-吗啉代乙基)-3-(3-(4-((2-(苯基氨基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)苯甲酰胺；1-(5-(叔丁基)-3-(二甲基磷酰基)-2-甲氧基苯基)-3-(4-((2-(吡嗪-2-基氨基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲；1-(5-(叔丁基)-3-(二甲基磷酰基)-2-甲氧基苯基)-3-(4-((2-(嘧啶-5-基氨基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲；1-(5-(叔丁基)-3-(二甲基磷酰基)-2-甲氧基苯基)-3-(4-((2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲；3-((4-((4-(3-(5-(叔丁基)-3-(二甲基磷酰基)-2-甲氧基苯基)脲基)萘-1-基)氧基)嘧啶-2-基)氨基)苯基甲磺酸酯；5-(叔丁基)-2-甲氧基-3-(3-(4-((2-(苯基氨基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)-N-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)苯甲酰胺；1-(5-(叔丁基)-3-(二甲基磷酰基)-2-甲氧基苯基)-3-(4-((2-((2-氧代二氢吲哚-6-基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲；1-(5-(叔丁基)-3-(二甲基磷酰基)-2-甲氧基苯基)-3-(4-((2-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲；1-(5-(叔丁基)-3-(二甲基磷酰基)-2-甲氧基苯基)-3-(4-((2-((3-(二甲基磷酰基)-5-甲氧基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲；1-(5-(叔丁基)-3-(二甲基磷酰基)-2-甲氧基苯基)-3-(4-((2-((3-((二甲基(氧代)-λ-6-亚硫烷基)氨基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲；1-(5-(叔丁基)-3-(二甲基磷酰基)-2-甲氧基苯基)-3-(4-((2-((2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲；1-(5-(叔丁基)-3-(二甲基磷酰基)-2-甲氧基苯基)-3-(4-((2-((2,2-二氧桥-1,3-二氢苯并[c]噻吩-5-基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲；1-(5-(叔丁基)-3-(二甲基磷酰基)-2-甲氧基苯基)-3-(4-((2-(异噁唑-4-基氨基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲；1-(5-(叔丁基)-3-(二甲基磷酰基)-2-甲氧基苯基)-3-(4-((2-(吡嗪-2-基氨基)吡啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲；5-(叔丁基)-2-甲氧基-3-(3-(4-((2-(苯基氨基)吡啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲基)-N-(2-(哌嗪-1-基)乙基)苯甲酰胺；1-(5-(叔丁基)-3-(二甲基磷酰基)-2-甲氧基苯基)-3-(4-((2-((3-氧代异二氢吲哚-5-基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲；1-(5-(叔丁基)-3-(二乙基磷酰基)-2-甲氧基苯基)-3-(4-((2-(苯基氨基)吡啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲；1-(5-(叔丁基)-3-((二甲基磷酰基)甲基)-2-甲氧基苯基)-3-(4-((2-(苯基氨基)吡啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲；1-(5-(叔丁基)-2-甲氧基-3-((甲基亚磺酰基)甲基)苯基)-3-(4-((2-(苯基氨基)-吡啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲；1-(5-(叔丁基)-3-(二甲基磷酰基)-2-甲氧基苯基)-3-(4-((2-(吡啶-3-基氨基)吡啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲；1-(5-(叔丁基)-3-(二甲基磷酰基)-2-甲氧基苯基)-3-(4-((2-((6-(二甲基氨基)吡嗪-2-基)氨基)吡啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲；N-(4-((4-(3-(5-(叔丁基)-3-(二甲基磷酰基)-2-甲氧基苯基)脲基)萘-1-基)氧基)吡啶-2-基)-2-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)乙酰胺；1-(5-(叔丁基)-3-(二甲基磷酰基)-2-甲氧基苯基)-3-(4-((2-((3,5-二甲氧基苯基)氨基)吡啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲；1-(5-(叔丁基)-3-(二甲基磷酰基)-2-甲氧基苯基)-3-(4-((2-((3-甲氧基-苯基)氨基)吡啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲；5-(叔...

【专利技术属性】
技术研发人员：MCT费夫，SM托姆，TM贝克，GW哈博特尔，V哈辛贝戈维奇，A里格比，
申请(专利权)人：瑞斯比维特有限公司，托皮维特制药有限公司，
类型：发明
国别省市：英国;GB