改进的羟考酮合成的方法技术

提供用于制备羟考酮的方法。所述方法涵盖是在三氟乙酸和/或二醇存在下使14‑羟基可待因酮盐氢化的步骤。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术属于羟考酮合成的领域。它提供用于制备羟考酮，特别是羟考酮碱的方法。所得羟考酮碱可用于制备API，如盐酸羟考酮。所述API可用于药物剂型中。专利技术背景羟考酮和它的盐酸盐已长期用作止痛剂。通常，通过使蒂巴因(thebaine)氧化成14-羟基可待因酮，并且使14-羟基可待因酮还原成羟考酮碱来制备羟考酮碱。用于通过使蒂巴因氧化成14-羟基可待因酮来制备羟考酮的途径说明于流程1中：一旦已制备羟考酮碱，即通常使它与酸反应以产生羟考酮盐，通常是盐酸羟考酮(其是羟考酮通常在治疗上使用所呈的API形式)，如以下在流程2中所示：流程1中说明的合成途径中的氧化步骤可产生副产物，其可在氧化产物的进一步转化期间(例如在流程2中所示的反应期间)转化成其它副产物，
或可被携带至最终羟考酮盐或由羟考酮碱制得的其它类鸦片、最终药物组合物或最终剂型中。这些副产物在最终药物组合物或最终剂型中可为非所需的。从最终产物分离这些副产物可常常是困难的、耗时并且不是体积高效的(例如如果需要通过HPLC进行分离)。举例来说，在蒂巴因氧化成14-羟基可待因酮期间，可形成某些副产物，特别是8-羟基羟考酮：8-羟基羟考酮可具有两种立体构型，即8α-羟基羟考酮(8-α-羟基羟考酮)和8β-羟基羟考酮(8-β-羟基羟考酮)。由先前技术得知8α-羟基羟考酮可在酸性条件下(例如当添加HCl时)转化成14-羟基可待因酮(Chapman等的WO 2005/097801)。进一步得知在较苛刻反应条件下，8β-羟基羟考酮也可转化成14-羟基可待因酮(Weiss U.，J.Org.Chem.22(1957)，第1505至1508页)。本领域中描述的这些转化说明于流程4中：因此，流程1中所示的14-羟基可待因酮中间体不仅是羟考酮的直接前体，它也常见于药物组合物中使用的通常是盐酸羟考酮的最终羟考酮盐中。14-羟基可待因酮属于一类称为α，β-不饱和酮(ABUK)的化合物。这些化合物含有产生关于基因毒性的结构-活性关系警报的子结构组分(α，β-不饱和酮组分)。如果药物组合物或剂型中的14-羟基可待因酮的量超过由一些管理机关设置的量，那么这些机关不核准所述药物组合物或剂型用于公众以及向公众销售。美国食物与药品管理局(“FDA”)当前要求为获得销售单一实体盐酸羟考酮产品的核准，申请人必须将盐酸羟考酮中ABUK的水平限于盐酸羟考酮的NMT 10ppm(不大于10ppm)。在PCT/IB2013/001538中，描述使由氧化步骤引起的非所需副产物的量降低的反应。特定来说，PCT/IB2013/001538描述在例如H2SO4的酸HnXn-存在下进行氧化反应以使形成具有例如SO42-的Xn-作为相对离子的14-羟基可待因酮盐：然而，即使在这些反应条件下，一些8-羟基羟考酮也可能在随后还原反应中被携带至羟考酮中。即使尽管由如PCT/IB2013/001538中所述的方法的新近发展实现了改
进，但仍然继续需要展现最终产物中的副产物的量降低的用于制备羟考酮的方法。特定来说，将为有利的是用于在8-羟基羟考酮的量降低，优选不具有(可检测)8-羟基羟考酮下制备羟考酮碱的方法。专利技术概述本专利技术提供用于从14-羟基可待因酮制备羟考酮的氢化方法，所述方法适于降低或甚至完全遏制从蒂巴因产生14-羟基可待因酮的氧化反应的非所需副产物，特别是8-羟基羟考酮在所得羟考酮中的存在。本专利技术的氢化方法适用于从通过如上所述的氧化方法制备的14-羟基可待因酮硫酸盐制备羟考酮碱。即使这个起始物质含有8-羟基羟考酮，通过本专利技术的氢化方法制备的所得羟考酮碱也含有极少量或甚至不含有可检测量的8-羟基羟考酮。它也含有极少量或甚至不含有可检测量的可在酸性条件(如氢化方法的酸性条件)下由8-羟基羟考酮形成的14-羟基可待因酮。在一个方面，本专利技术提供用于制备羟考酮或其(任选药学上可接受的)盐或溶剂合物的方法，所述方法包括以下或由以下组成：通过在三氟乙酸(缩写为“TFA”)和/或二醇存在下使14-羟基可待因酮盐或其溶剂合物氢化来使所述14-羟基可待因酮盐或其溶剂合物转化成羟考酮或其盐或溶剂合物。优选地，在氢化期间，三氟乙酸与二醇两者均存在。在所述方法中，14-羟基可待因酮盐或其溶剂合物可用作起始物质或中间物质。在这些情况中的各个下，可通过如PCT/IB2013/001538中所述的从蒂巴因起始的以下方法(也参见以下专利技术详述)来制备所述14-羟基可待因酮盐或其溶剂合物：本专利技术的用于制备羟考酮或其(任选药学上可接受的)盐或溶剂合物的
方法由以下反应流程7表示：其中Xn-是选自由以下组成的组的阴离子：Cl-、HSO4-、SO42-、甲磺酸根、甲苯磺酸根、三氟乙酸根、H2PO4-、HPO42-、PO43-、草酸根、高氯酸根及其任何混合物；并且n是1、2或3。优选地，Xn-是SO42-。因此，14-羟基可待因酮盐优选是14-羟基可待因酮硫酸盐。鉴于氢化反应的成分，视随后处理而定，所得羟考酮可(1)以游离碱形式，(2)以具有Xn-作为阴离子的盐形式，(3)以羟考酮三氟乙酸盐形式，或(4)以具有Xn-和三氟乙酸根的组合作为阴离子的盐形式加以分离。在本专利技术的一优选实施方案中，它以游离碱形式加以分离。14-羟基可待因酮盐由以下结构表示：其中Xn-和n如上所定义。在一个实施方案中，14-羟基可待因酮盐是或其溶剂合物。在本专利技术的情形下，这个化合物将被指定为14-羟基可待因酮硫酸盐。由于它的化学计量组成，它也可被指定为双(14-羟基可待因酮)硫酸盐。在本专利技术的情形下，术语14-羟基可待因酮硫酸盐和双(14-羟基可待因酮)硫酸盐可互换使用。在14-羟基可待因酮盐中，14-羟基可待因酮通常由质子(H+)加以质子化，并且因此形成阳离子。举例来说，当n＝2时，存在于14-羟基可待因酮盐中的两个质子和两个14-羟基可待因酮分子形成14-羟基可待因酮呈它的质子化形式的两个阳离子。根据本专利技术，在三氟乙酸和/或二醇存在下进行氢化。在一优选实施方案中，存在TFA，并且优选以亚化学计算量存在。在另一优选实施方案中，存在二醇。甚至更优选地，存在二醇与TFA两者，其中TFA优选以亚化学计算量存在。优选地，二醇选自由以下组成的组：乙二醇、丙二醇、1，3-丙二醇、1，2-丁二醇、1，3-丁二醇、新戊二醇及其混合物。更优选地，二醇是乙二醇、丙二醇或其混合物。在下文中说明表征本专利技术的方法的氢化反应的优势：在氢化期间存在三氟乙酸和二醇具有技术效应，即反应产物中存在的8-羟基羟考酮将少于在不存在三氟乙酸和二醇下制备的反应产物中存在的8-羟基羟考酮。通过在三氟乙酸和二醇存在下进行氢化，可从含有8-羟基羟考酮的起始物质制备无任何可检测量的8-羟基羟考酮或14-羟基可待因酮的均一羟考酮。所述8-羟基羟考酮是蒂巴因氧化成14-羟基可待因酮的非所需副产物，并且它在从14-羟基可待因酮(通过氧化蒂巴因制备)产生羟考酮的常规还原反
应中被携带至最终羟考酮中。本专利技术的氢化反应可降低或甚至完全遏制这个携带。在不受理论束缚下，氢化反应的反应条件，特别是反应混合物中低含量的酸(通常使用亚化学计算量的TFA)可能也防止在氢化反应期间酸催化14-羟本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于从14‑羟基可待因酮盐或其溶剂合物制备羟考酮或其盐或溶剂合物的方法所述方法包括以下步骤或由以下步骤组成：(a)提供所述14‑羟基可待因酮盐或其溶剂合物的溶液或混悬液；(b)添加三氟乙酸和/或二醇；以及(c)使所得混合物氢化，由此使14‑羟基可待因酮还原成所述羟考酮，其中Xn‑是选自由以下组成的组的阴离子：Cl‑、HSO4‑、SO42‑、甲磺酸根、甲苯磺酸根、三氟乙酸根、H2PO4‑、HPO42‑、PO43‑、草酸根、高氯酸根及其任何混合物；并且n是1、2或3。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.01.15 US 61/927,8881.一种用于从14-羟基可待因酮盐或其溶剂合物制备羟考酮或其盐或溶剂合物的方法所述方法包括以下步骤或由以下步骤组成：(a)提供所述14-羟基可待因酮盐或其溶剂合物的溶液或混悬液；(b)添加三氟乙酸和/或二醇；以及(c)使所得混合物氢化，由此使14-羟基可待因酮还原成所述羟考酮，其中Xn-是选自由以下组成的组的阴离子：Cl-、HSO4-、SO42-、甲磺酸根、甲苯磺酸根、三氟乙酸根、H2PO4-、HPO42-、PO43-、草酸根、高氯酸根及其任何混合物；并且n是1、2或3。2.如权利要求1所述的方法，其中在步骤(b)中添加三氟乙酸和二醇。3.如权利要求1或2所述的方法，其中n是2，并且Xn-是SO42-。4.如权利要求1至3中任一项所述的方法，其中相较于所述14-羟基可待因酮盐中含有的14-羟基可待因酮的摩尔量，三氟乙酸的所述量是99mol％或更少。5.如权利要求4所述的方法，其中相较于所述14-羟基可待因酮盐中
\t含有的14-羟基可待因酮的所述摩尔量，三氟乙酸的所述量是30mol％至50mol％。6.如权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述二醇选自由以下组成的组：乙二醇、丙二醇、1，3-丙二醇、1，2-丁二醇、1，3-丁二醇、新戊二醇及其混合物。7.如权利要求6所述的方法，其中所述二醇是乙二醇、丙二醇或其混合物。8.如权利要求1至7中任一项所述的方法，其中相对于所述14-羟基可待因酮盐的以g计...

【专利技术属性】
技术研发人员：乔舒阿·罗伯特·吉格尔，基思·爱德华·麦卡西，马塞尔·施洛伊斯纳，
申请(专利权)人：罗德科技公司，
类型：发明
国别省市：美国;US