本发明专利技术公开了一种安立生坦的制备方法，包括以下步骤：1、(R,S)‑3,3‑二苯基‑3‑甲氧基‑2‑羟基丙酸乙酯、脂肪水解酶、相转移催化剂、有机溶剂和、磷酸盐缓冲液反应至S‑构型酯消失；再加入碱液分液，水相洗涤并在酸液中析出固体，得到中间体1；2、将中间体1和催化剂加入4,6‑二甲基‑2‑甲磺酰基嘧啶或N,N‑二甲基甲酰胺中进行缩合反应生成中间体2，然后将反应产物酸化并降温，得到安立生坦粗品；3、对粗品回流脱色并趁热过滤，滤液降温、保温析晶、回流、过滤、干燥，得到精制的安立生坦。本发明专利技术方法采用脂肪水解酶作为拆分剂，拆分效率高；有机溶剂使用量少，实验条件温和，成本低，适合工业化生产。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于化合物制备
，具体涉及一种安立生坦的制备方法。
技术介绍
安立生坦是由美国的Myogen(Gilead公司后来收购Myogen公司)公司开发的内皮素受体拮抗剂，与2007年6月19日获得美国FDA批准上市，商品名Letairis，临床适用于治疗肺动脉高压(PAH)，化学名称为(+)-(2S)-2-[(4,6-二甲基嘧啶-2-基)氧基]-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸，其结构式为：目前已上市的内皮素受体拮抗剂有3种：波生坦、西他生坦和安立生坦。与另两种相比，安立生坦在2项完成的Ⅲ期临床试验中显示对PAH更具治疗潜力。另外，安立生坦的使用更为方便，每日只需1次给药，而波生坦需每日2次给药；与西他生坦相比，安立生坦不存在与华法林发生相互作用。且西他生坦可能引起肝损伤，严重时可致死，已撤出市场。因此，安立生坦在肺动脉高压治疗药物中具有明显优势。WO2010070658A2(申请日：WOIN2009/000622，申请名称：IMPROVED PROCESS FOR THE PREPARATION OF ENDOTHELIN RECEPTOR ANTAGONISTS，公开日：2010.06.24)报道了一种安立生坦的制备方法，该方法为二苯甲酮与氯乙酸甲酯经Darzens反应、醇解及碱性水解得到2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸，经L-脯氨酸甲酯盐酸盐拆分得到(S)-2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸，羧基经酯化后在碳酸钾的作用下，在N,N-二甲基甲酰胺溶剂中与4,6-二甲基-2-甲磺酰基嘧啶缩合得到(S)-2-[(4,6-二甲基嘧啶-2-基)氧基]-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸甲酯，再经水解制得安立生坦。中国医药工业杂志2010,41(1),1-3报道了二苯甲酮与氯乙酸甲酯经Darzens缩合、醇解、水解得到2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸，经(S)-对氯苯乙胺拆分得到(S)-2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸盐(S)-对氯苯乙胺，与4,6-二甲基-2-甲磺酰基嘧啶在氨基锂作用下缩合再经硫酸酸化得到安立生坦。以往的制备方法中均采用L-脯氨酸甲酯(盐)或(S)-对氯苯乙胺、(S)-苯乙胺等进行拆分，所采用的拆分试剂较为昂贵，且有机溶剂用量很大，成本较高，不适合工业化生产。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种安立生坦的制备方法，采用脂肪水解酶作为拆分剂，解决了现有制备方法拆分剂昂贵、有机溶剂用量大导致的成本高的问题。本专利技术所采用的技术方案是，一种安立生坦的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：步骤1，按照质量比为5～10:1:1的比例依次称取(R,S)-3,3-二苯基-3-甲氧基-2-羟基丙酸乙酯、脂肪水解酶和相转移催化剂加入反应容器，再加入有机溶剂和磷酸盐缓冲液，每1克(R,S)-3,3-二苯基-3-甲氧基-2-羟基丙酸乙酯对应有机溶剂6～8ml，对应磷酸盐缓冲液2～3ml，在30～50℃温度下反应，直至反应底物中S-构型酯消失；在反应产物中加入碱溶液进行分液，水相洗涤，然后将洗后的水相加入到酸液中析出固体，最后过滤并将固体物烘干，得到S构型酸的中间体1。步骤2：将中间体1和催化剂按照4:1的质量比加入4,6-二甲基-2-甲磺酰基嘧啶或N,N-二甲基甲酰胺，每1克中间体1对应的4,6-二甲基-2-甲磺酰基嘧啶或N,N-二甲基甲酰胺体积为20ml，在室温下进行缩合反应生成中间体2，至中间体1完全消失，终止反应；然后将反应产物酸化，并降温至10℃以下，然后依次搅拌、过滤、烘干，得到安立生坦粗品。步骤3：对粗品回流脱色并趁热过滤，滤液降温至10℃以下，保温析晶，再依次经回流、过滤、干燥，得到精制的安立生坦。优选地，步骤1中有机溶剂为丙酮、乙醇、二甲亚砜或N,N-二甲基甲酰胺中的一种；脂肪水解酶为PS“Amano”IM、PS“Amano”SD或Lipase AP6中的一种；相转移催化剂为季铵盐、聚醚类或叔胺类中的一种。优选地，步骤1中中分液得到的有机相做消旋处理，替代上述步骤1的反应底物(R，S)-3，3-二苯基-3-甲氧基-2-羟基丙酸乙酯继续利用。优选地，步骤2中催化剂为氨基锂或氢化钠。优选地，步骤3的回流脱色为：在粗品中加入活性炭，再加入乙酸乙酯或二氯甲烷，进行回流；也可先加入乙酸乙酯或二氯甲烷，并加入活性炭，进行一次回流，趁热过滤，滤液浓缩蒸干，再加入二氯甲烷或乙酸乙酯进行二次回流。优选地，步骤3酸化为酸化至pH≤3。优选地，步骤1水相用甲基叔丁基醚洗涤。本专利技术的有益效果是，本专利技术的制备方法采用脂肪水解酶作为拆分剂，该拆分剂专一性强，拆分效率高；经过本专利技术的方法制备得到的安立生坦收率可达到35％以上，相比传统方法以S-苯乙胺作为拆分剂，收率在30％以内，本专利技术的收率有了较大的提升。另外，本专利技术方法有机溶剂使用量少，实验条件温和，试剂毒性小，实验过程操作简便，成本比较低，适合工业化生产。具体实施方式下面结合具体实施方式对本专利技术作进一步的详细说明，但本专利技术并不限于这些实施方式。本专利技术的安利生坦的一种制备流程如下：其制备方法具体按照以下步骤实施：步骤1，按照质量比为5～10:1:1的比例依次称取(R,S)-3,3-二苯基-3-甲氧基-2-羟基丙酸乙酯、脂肪水解酶和相转移催化剂，再加入有机溶剂和磷酸盐缓冲液，每1克(R,S)-3,3-二苯基-3-甲氧基-2-羟基丙酸乙酯对应有机溶剂6～8ml，对应磷酸盐缓冲液2～3ml；其中，缓冲液体系pH为7.0；有机溶剂为丙酮、乙醇、二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺中的一种；脂肪水解酶为PS“Amano”IM、PS“Amano”SD、Lipase AP6中的一种；相转移催化剂为季铵盐、聚醚类、叔胺类中的一种。将上述原料加入容器中反应，直至反应物的S-构型酯消失；在反应物中加入2N的碳酸钠溶液混匀，并进行分液，水相用甲基叔丁基醚洗涤，去除脂溶性杂质，然后将洗后的水相缓慢加入到3N的盐酸液中，析出固体，最后过滤并将固体物烘干，得到S构型酸的中间体1。反应过程如下所示。分液后得到的有机相经浓缩干燥过滤得到R构型酯，也可以做消旋处理，作为本专利技术步骤1的反应底物继续利用。经过本步骤得到的S构型酸和R构型酯，其ee均大于95％。步骤2：将中间体1和催化剂按照4:1的质量比加入4,6-二甲基-2-甲磺酰基嘧啶或N,N-二甲基甲酰胺，每1克中间体1对应的4,6-二甲基-2-甲磺酰基嘧啶或N,N-二甲基甲酰胺体积20ml；中间体1在催化剂氨基锂或氢化钠的作用下，在室温下直接与4,6-二甲基-2-甲磺酰基嘧啶发生缩合反应生成中间体2，至中间体1完全消失，终止反应；然后酸化至pH≤3，降温至10℃以下，然后充分搅拌、过滤、烘干，得到安立生坦粗品，其含量大于95％。反应过程如下：步骤3：在粗品中加入活性炭，再加入乙酸乙酯或二氯甲烷，进行回流；也可先加入乙酸乙酯和活性炭进行一次回流，趁热过滤，滤液浓缩并蒸干，再加入二氯甲烷进行二次回流；活性炭质量为粗品质量的2％。一共回流1小时后，趁热过滤，滤液0-10℃保温析晶12h后，再次过滤得到精制的安立生坦，其含量大于99.0％。精制过程如下：该制备方法采用脂肪水解酶作为拆分剂，拆分专一性强，拆分效率高；经过该方法本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种安立生坦的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：步骤1，按照质量比为5～10:1:1的比例依次称取(R,S)‑3,3‑二苯基‑3‑甲氧基‑2‑羟基丙酸乙酯、脂肪水解酶和相转移催化剂加入反应容器，再加入有机溶剂和磷酸盐缓冲液，每1克(R,S)‑3,3‑二苯基‑3‑甲氧基‑2‑羟基丙酸乙酯对应有机溶剂6～8ml，对应磷酸盐缓冲液2～3ml，在30～50℃温度下反应，直至反应底物中S‑构型酯消失；在反应产物中加入碱溶液进行分液，水相洗涤，然后将洗后的水相加入到酸液中析出固体，最后过滤并将固体物烘干，得到S构型酸的中间体1；步骤2：将中间体1和催化剂按照4:1的质量比加入4,6‑二甲基‑2‑甲磺酰基嘧啶或N,N‑二甲基甲酰胺，每1克中间体1对应的4,6‑二甲基‑2‑甲磺酰基嘧啶或N,N‑二甲基甲酰胺体积为20ml，在室温下进行缩合反应生成中间体2，至中间体1完全消失，终止反应；然后将反应产物酸化，并降温至10℃以下，然后依次搅拌、过滤、烘干，得到安立生坦粗品；步骤3：对粗品回流脱色并趁热过滤，滤液降温至10℃以下，保温析晶，再依次经回流、过滤、干燥，得到精制的安立生坦。
【技术特征摘要】
1.一种安立生坦的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：步骤1，按照质量比为5～10:1:1的比例依次称取(R,S)-3,3-二苯基-3-甲氧基-2-羟基丙酸乙酯、脂肪水解酶和相转移催化剂加入反应容器，再加入有机溶剂和磷酸盐缓冲液，每1克(R,S)-3,3-二苯基-3-甲氧基-2-羟基丙酸乙酯对应有机溶剂6～8ml，对应磷酸盐缓冲液2～3ml，在30～50℃温度下反应，直至反应底物中S-构型酯消失；在反应产物中加入碱溶液进行分液，水相洗涤，然后将洗后的水相加入到酸液中析出固体，最后过滤并将固体物烘干，得到S构型酸的中间体1；步骤2：将中间体1和催化剂按照4:1的质量比加入4,6-二甲基-2-甲磺酰基嘧啶或N,N-二甲基甲酰胺，每1克中间体1对应的4,6-二甲基-2-甲磺酰基嘧啶或N,N-二甲基甲酰胺体积为20ml，在室温下进行缩合反应生成中间体2，至中间体1完全消失，终止反应；然后将反应产物酸化，并降温至10℃以下，然后依次搅拌、过滤、烘干，得到安立生坦粗品；步骤3：对粗品回流脱色并趁热过滤，滤液降温至10℃以下，保温析晶，再依次经回流、过滤、干燥，得到精制的安立生坦。2.根据权利要求1所述的安立生坦的制备方法，其特征在于，步骤1中所述有机溶剂为丙酮、乙醇、二甲亚砜或N,N-二甲...
【专利技术属性】
技术研发人员：卫东，崔平，宋亚宁，程捷恺，张明，吕卓，张国跃，杨晓莉，
申请(专利权)人：西安大唐制药集团有限公司，
类型：发明
国别省市：陕西;61
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