1-氨基-2-环丙基乙硼酸衍生物制造技术

本发明专利技术涉及1‑氨基‑2‑环丙基乙硼酸衍生物。本发明专利技术还提供包含本发明专利技术化合物的医药组合物以及使用所述组合物治疗多种疾病的方法。

【技术实现步骤摘要】
本申请为申请日2011年3月30日，申请号201180024056.5，名称为“1-氨基-2-环丙基乙硼酸衍生物”的专利技术专利申请的分案申请。优先权主张本申请案主张2010年3月31日申请的美国临时专利申请案第61/319,464号的权益，所述申请案以全文引用的方式并入本文中。
本专利技术涉及可用作蛋白酶体抑制剂的硼酸和硼酸酯化合物。本专利技术还提供包含本专利技术化合物的医药组合物以及使用所述组合物治疗多种疾病的方法。
技术介绍
硼酸和硼酸酯化合物呈现多种在医药学上有用的生物活性。夏恩韦(Shenvi)等人的美国专利第4,499,082号(1985)揭示肽硼酸是某些蛋白水解酶的抑制剂。科特纳(Kettner)和夏恩韦的美国专利第5,187,157号(1993)、美国专利第5,242,904号(1993)和美国专利第5,250,720号(1993)描述一类抑制胰蛋白酶样蛋白酶的肽硼酸。克里曼(Kleeman)等人的美国专利第5,169,841号(1992)揭示抑制肾素作用的N末端经修饰的肽硼酸。金德(Kinder)等人的美国专利第5,106,948号(1992)揭示抑制癌细胞生长的某些硼酸化合物。巴寇弗金(Bachovchin)等人的WO 07/0005991揭示抑制纤维母细胞活化蛋白的肽硼酸化合物。科特纳等人的WO 01/02424揭示抑制C型肝炎病毒蛋白酶的肽硼酸化合物。硼酸和硼酸酯化合物特别有希望成为蛋白酶体抑制剂，蛋白酶体是一种负责大部分细胞内蛋白质周转的多催化性蛋白酶。亚当斯(Adams)等人的美国专利第5,780,454号(1998)描述可用作蛋白酶体抑制剂的肽硼酸酯和硼酸化合物。此参考文献还描述使用硼酸酯和硼酸化合物来降低肌肉蛋白降解速率、降低细胞中NF-κB的活性、降低细胞内p53蛋白的降解速率、抑制细胞中周期蛋白(cyclin)的降解、抑制癌细胞生长以及抑制NF-κB依赖性细胞粘附。弗雷特(Furet)等人的WO 02/096933、卡特杰(Chatterjee)等人的WO 05/016859以及伯纳迪尼(Bernadini)等人的WO 05/021558和WO 06/08660揭示据报导具有蛋白酶体抑制活性的其它硼酸酯和硼酸化合物。切哈诺沃(Ciechanover),细胞(Cell),79:13-21(1994)揭示蛋白酶体是泛素-蛋白酶体路径的蛋白水解组分，在所述路径中蛋白质通过与多个泛素分子结合而成为降解目标。切哈诺沃也揭示泛素-蛋白酶体路径在多个重要生理过程中起关键作用。雷维特(Rivett)等人，生物化学杂志(Biochem.J).291:1(1993)揭示蛋白酶体呈现胰蛋白酶肽酶、胰凝乳蛋白酶肽酶和肽基谷氨酰肽酶活性。构成26S蛋白酶体催化核心的是20S蛋白酶体。麦克康马克(McCormack)等人，生物化学(Biochemistry)37:7792(1998)教示20S蛋白酶体可裂解多种肽底物，包括Suc-Leu-Leu-Val-Tyr-AMC、Z-Leu-Leu-Arg-AMC和Z-Leu-Leu-Glu-2NA，其中Suc为N-丁二酰基，AMC为7-氨基-4-甲基香豆素，且2NA为2-萘胺。蛋白酶体抑制是癌症治疗的一个重要新策略。金(King)等人，科学(Science)274:1652-1659(1996)描述泛素-蛋白酶体路径在调控细胞周期、赘生性生长和转移中的必要作用。作者教示在细胞周期过程中，泛素-蛋白酶体途径暂时性降解许多关键调控蛋白，包括周期蛋白以及周期蛋白依赖性激酶p21和p27KIP1。细胞需要有序地降解这些蛋白质以进展通过细胞周期进展并经历有丝分裂。此外，转录调控需要泛素-蛋白酶体途径。帕罗贝拉(Palombella)等人，细胞(Cell),78:773(1994)教示转录因子NF-κB的活化是通过蛋白酶体介导的抑制剂蛋白质IκB的降解来调控。NF-κB又对参与免疫和发炎反应的基因的调控起重要作用。瑞德(Read)等人，免疫(Immunity)2:493-506(1995)教示泛素-蛋白酶体路径是表达例如E-选择素、ICAM-1和VCAM-1等细胞粘附分子所需的。泽特(Zetter),癌症生物学研究文辑(Seminars in Cancer Biology)4:219-229(1993)教示细胞粘附分子通过导引肿瘤细胞粘附和外渗到血管结构以及自血管结构外渗到体内远端组织位点来参与体内肿瘤转移和血管生成。此外，贝格(Beg)和巴尔蒂莫(Baltimore),科学(Science)274:782(1996)教示NF-κB是一种抗细胞凋亡控制因子，并且抑制NF-κB活化使细胞对环境压力和细胞毒性剂更加敏感。蛋白酶体抑制剂(硼替佐米(bortezomib)；N-2-吡嗪羰基-L-苯丙氨酸-L-亮氨酸硼酸)是获得管理机构批准的第一种蛋白酶体抑制剂。米萨德斯(Mitsiades)等人，药靶研究最新进展(Current Drug Targets),7:1341(2006)评述促成硼替佐米获准用于治疗已接受至少一种先前疗法的多发性骨髓瘤患者的临床研究。费舍尔(Fisher)等人，临床肿瘤学杂志(J.Clin.Oncol.),30:4867描述一项国际多中心II期研究，其证实硼替佐米在复发性或难治性套细胞淋巴瘤患者中的活性。石井(Ishii)等人，医药化学中的抗癌剂(Anti-Cancer Agents in Medicinal Chemistry),7:359(2007)和罗卡洛(Roccaro)等人，当代药物生物技术(Curr.Pharm.Biotech.),7:1341(2006)讨论了可能有助于硼替佐米的抗肿瘤活性的许多分子机制。沃格斯(Voges)等人，生物化学年鉴(Annu.Rev.Biochem.),68:1015(1999)所报导的结构分析披露，20S蛋白酶体包含28个亚单位，其中催化亚单位β1、β2和β5分别负责肽基谷氨酰肽酶、胰蛋白酶肽酶和胰凝乳蛋白酶肽酶活性。雷维特等人，蛋白质和肽科学现状(Curr.Protein Pept.Sci.),5:153(2004)揭示当蛋白酶体暴露于某些细胞因子(包括IFN-γ和TNF-α)时，β1、β2和β5亚单位被替代性催化亚单位β1i、β2i和β5i置换而形成蛋白酶体的变体形式，称为免疫蛋白酶体。奥洛斯基(Orlowski),血液学(Hematology)(美国血液学会教育计划(Am.Soc.Hematol.Educ.Program))220(2005)揭示免疫蛋白酶体也在源自造血前体的一些细胞中组成性表达。作者提出，免疫蛋白酶体特异性抑制剂可允许针对源于血液来源的癌症进行靶向治疗，由此可能使例如胃肠组织和神经组织等正常组织免受副作用影响。如上述参考文献所证明，蛋白酶体是治疗性干预的重要目标。因此，不断需要新颖和/或改良的蛋白酶体抑制剂。
技术实现思路
本专利技术提供作为蛋白酶体的一种或一种以上肽酶活性的有效抑制剂的化合物。这些化合物适用于在体外和体内抑制蛋白酶体活性，并且尤其适用于治疗各种细胞增殖性疾病。本专利技术化合物是通式(I)化合物：或其医药学上可接受的盐或硼酸酐，其中：A为0、1或2；P为氢或氨基本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式(I)化合物，或其医药学上可接受的盐或硼酸酐，其中：A为0、1或2；P为氢或氨基封端部分；各Ra2独立地为氢、C1‑6脂肪族基、C1‑6氟脂肪族基、‑(CH2)m‑CH2‑RB、‑(CH2)m‑CH2‑NHC(＝NR4)NH‑Y、‑(CH2)m‑CH2‑CON(R4)2、‑(CH2)m‑CH2‑N(R4)CON(R4)2、‑(CH2)m‑CH(R6)N(R4)2、‑(CH2)m‑CH(R5)‑OR5或‑(CH2)m‑CH(R5)‑SR5；各Y独立地为氢、‑CN、‑NO2或‑S(O)2‑R10；各RB独立地为经取代或未经取代的单环或双环系统；各R4独立地为氢或者经取代或未经取代的脂肪族基、芳基、杂芳基或杂环基；或同一氮原子上的两个R4连同所述氮原子一起形成经取代或未经取代的4到8元杂环基环，所述杂环基环除所述氮原子外，还具有0到2个独立选自N、O和S的环杂原子；各R5独立地为氢或者经取代或未经取代的脂肪族基、芳基、杂芳基或杂环基；各R6独立地为经取代或未经取代的脂肪族基、芳基或杂芳基；各R10独立地为C1‑6脂肪族基、C6‑10芳基或‑N(R4)2；m为0、1或2；且Z1和Z2各独立地为羟基、烷氧基、芳氧基或芳烷氧基；或Z1与Z2一起形成衍生自硼酸络合剂的部分。...

【技术特征摘要】
2010.03.31 US 61/319,4641.一种式(I)化合物，或其医药学上可接受的盐或硼酸酐，其中：A为0、1或2；P为氢或氨基封端部分；各Ra2独立地为氢、C1-6脂肪族基、C1-6氟脂肪族基、-(CH2)m-CH2-RB、-(CH2)m-CH2-NHC(＝NR4)NH-Y、-(CH2)m-CH2-CON(R4)2、-(CH2)m-CH2-N(R4)CON(R4)2、-(CH2)m-CH(R6)N(R4)2、-(CH2)m-CH(R5)-OR5或-(CH2)m-CH(R5)-SR5；各Y独立地为氢、-CN、-NO2或-S(O)2-R10；各RB独立地为经取代或未经取代的单环或双环系统；各R4独立地为氢或者经取代或未经取代的脂肪族基、芳基、杂芳基或杂环基；或同一氮原子上的两个R4连同所述氮原子一起形成经取代或未经取代的4到8元杂环基环，所述杂环基环除所述氮原子外，还具有0到2个独立选自N、O和S的环杂原子；各R5独立地为氢或者经取代或未经取代的脂肪族基、芳基、杂芳基或杂环基；各R6独立地为经取代或未经取代的脂肪族基、芳基或杂芳基；各R10独立地为C1-6脂肪族基、C6-10芳基或-N(R4)2；m为0、1或2；且Z1和Z2各独立地为羟基、烷氧基、芳氧基或芳烷氧基；或Z1与Z2一起形成衍生自硼酸络合剂的部分。2.根据权利要求1所述的化合物，其中P为Rc-C(O)-、Rc-O-C(O)-、Rc-N(R4c)-C(O)-、Rc-S(O)2-或Rc-N(R4c)-S(O)2-；Rc选自由以下组成的群组：C1-6脂肪族基、C1-6氟脂肪族基、-RD、-T1-RD及-T1-R2c；T1为经0到2个独立选择的R3a或R3b取代的C1-6亚烷基链，其中所述亚烷基链任选间杂有-C(R5)＝C(R5)-、-C≡C-或-O-；RD为经取代或未经取代的单环、双环或三环系统；R2c为卤基、-OR5、-SR6、-S(O)R6、-SO2R6、-SO2N(R4)2、-N(R4)2、-NR4C(O)R5、-NR4C(O)-N(R4)2、-NR4CO2R6、-N(R4)SO2R6、-N(R4)SO2N(R4)2、-O-C(O)R5、-OC(O)N(R4)2、-C(O)R5、-CO2R5或-C(O)N(R4)2；各R3a独立地选自由以下组成的群组：-F、-OH、-O(C1-4烷基)、-CN、-N(R4)2、-C(O)(C1-4烷基)、-CO2H、-CO2(C1-4烷基)、-C(O)NH2及-C(O)-NH(C1-4烷基)；各R3b独立地为经R3a或R7取代或未经取代的C1-3脂肪族基；各R7为经取代或未经取代的芳香族基；且R4c为氢、C1-4烷基、C1-4氟烷基或C6-10芳(C1-4)烷基，其中所述芳基部分经取代或未经取代。3.根据权利要求2所述的化合物，其特征为式(I-B)：或其医药学上可接受的盐或硼酸酐。4.根据权利要求3所述的化合物，其中A为0。5.根据权利要求3所述的化合物，其中各Ra2独立地为C1-6脂肪族基、C1-6氟脂肪族基或-(CH2)m-CH2-RB，且m为0或1。6.根据权利要求5所述的化合物，其中RB为经取代或未经取代的苯基。7.根据权利要求3所述的化合物，其中RD在可取代的环碳原子上经0到2个Rd和0到2个R8d取代；各Rd独立地选自由以下组成的群组：C1-6脂肪族基、C1-6氟脂肪族基、卤基、-R1d、-R2d、-T2-R1d、-T2-R2d；T2为经0到2个独立选择的R3a或R3b取代的C1-6亚烷基链，其中所述亚烷基链任选间杂有-C(R5)＝C(R5)-、-C≡C-或-O-；各R1d独立地为经取代或未经取代的芳基、杂芳基、杂环基或环脂肪族环；各R2d独立地为-NO2、-CN、-C(R5)＝C(R5)2、-C≡C-R5、-OR5、-SR6、-S(O)R6、-SO2R6、-SO2N(R4)2、-N(R4)2、-NR4C(O)R5、-NR4C(O)N(R4)2、-N(R4)C(＝NR4)-N(R4)2、-N(R4)C(＝NR4)-R6、-NR4CO2R6、-N(R4)SO2R6、-N(R4)SO2N(R4)2、-O-C(O)R5、-OC(O)N(R4)2、-C(O)R5、-CO2R5、-C(O)N(R4)2、-C(O)N(R4)-OR5、-C(O)N(R4)C(＝NR4)-N(R4)2、-N(R4)C(＝NR4)-N(R4)-C(O)R5或-C(＝NR4)-N(R4)2；各R3a独立地选自由以下组成的群组：-F、-OH、-O(C1-4烷基)、-CN、-N(R4)2、-C(O)(C1-4烷基)、-CO2H、-CO2(C1-4烷基)、-C(O)NH2及-C(O)NH(C1-4烷基)；各R3b独立地为经R3a或R7取代或未经取代的C1-3脂肪族基，或同...

【专利技术属性】
技术研发人员：保罗·E·弗莱明，李菁，
申请(专利权)人：米伦纽姆医药公司，
类型：发明
国别省市：美国;US