含氨基葡萄糖分子的1,2,4-三氮唑并[3,4-b]-1,3,4-噻二唑衍生物及其制备方法与用途技术

本发明专利技术涉及一种含氨基葡萄糖1,2,4‑三氮唑并[3,4‑b]‑1,3,4‑噻二唑衍生物。本发明专利技术还涉及该含氨基葡萄糖1,2,4‑三氮唑并[3,4‑b]‑1,3,4‑噻二唑衍生物的合成方法，该方法具体包括以下步骤：先将取代的酰肼与氢氧化钾、二硫化碳反应，得到的钾盐在水合肼的作用下环合得到3‑取代‑4‑氨基‑5‑巯基‑1,2,4‑三氮唑，再将得到的3‑取代‑4‑氨基‑5‑巯基‑1,2,4‑三氮唑与2‑脱氧‑2‑异硫氰酸酯‑1,3,4,6‑四‑O‑苄基‑β‑D‑吡喃葡萄糖反应直接合成N‑(1,3,4,6‑四‑O‑苄基‑β‑D‑吡喃葡萄糖‑2‑基)‑6‑氨基‑3‑取代‑1,2,4‑三氮唑并[3,4‑b]‑1,3,4‑噻二唑。本发明专利技术合成方法简单，环境污染小，后处理简单，且合成出的物质对乙酰胆碱酯酶有强的抑制作用，在制备抗乙酰胆碱酯酶药物方面，具有广阔的应用前景。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及药物制备领域，具体涉及一种含氨基葡萄糖1,2,4-三氮唑并[3,4-b]-1,3,4-噻二唑衍生物，本专利技术还涉及其制备方法和作为乙酰胆碱酯酶抑制剂的应用。
技术介绍
含有 1,2,4-三唑部分的化合物具有抗高血压、抗炎、杀菌、调节植物生长等生理生物活性，在新农药创制中起着重要作用，展示出良好的市场开发前景。此外，三唑杂环化合物对某些病毒有抑制性，对人体肿瘤细胞也有一定的抑制性，同时，1,3,4-噻二唑也都是一类重要的五元杂环，具有广谱生物活性，三唑并噻二唑杂环衍生物衍生物由于其分子结构中同时包含了三唑及噻二唑这两类重要的活性结构单元，因而往往表现出广泛的生物活性。氨基葡萄糖，是多种生物体内多种多糖的组成单位，广泛存在于自然界中，在甲壳动物的外骨骼中含量最高，而且是人体软骨、韧带和肌腱等组织的重要组成部分。D-氨基葡萄糖可由甲壳素最终降解得到，而甲壳素是自然界中第二大类生物材料，也是地球上除蛋白质以外数量最多的含氮天然有机物，因此氨基葡萄糖的来源非常广泛。氨基葡萄糖具有多种生物活性，其不仅具有治疗关节炎、消炎、刺激蛋白多糖的合成等活性，而且可活化NK，LAK细胞，具有抗肿瘤、免疫调节作用。氨基葡萄糖含有羟基和氨基，进行化学修饰可合成不同衍生物，基于氨基葡萄糖分子引入特定结构单元，合成新颖的糖基化小分子化合物用于生物活性研究已成为研究热点。
技术实现思路
本专利技术的目的在于克服现有技术的不足，提供一种新的含氨基葡萄糖的1,2,4-三氮唑并[3,4-b]-1,3,4-噻二唑衍生物。本专利技术的另一个目的是提供一种快速，高效，高产合成含氨基葡萄糖的1,2,4-三氮唑并[3,4-b]-1,3,4-噻二唑衍生物的方法。本专利技术再一个目的在于提供上述含氨基葡萄糖的1,2,4-三氮唑并[3,4-b]-1,3,4-噻二唑衍生物在乙酰胆碱酯酶抑制方面的应用。本专利技术是利用糖基小分子片段能够通过增加溶解性、延长半衰期、增强与作用靶点的特异性结合作用，从而影响母体结构生物活性的特点，将具有生物相容性和生物活性的氨基葡萄糖基团引入到三唑并噻二唑分子中，充分发挥两类分子的活性特点，以期获得具有更高生物活性，更高附加值的氨基葡萄糖基三氮唑并噻二唑衍生物。本专利技术所要解决的技术问题是通过以下技术方案来实现的。本专利技术是一种含氨基葡萄糖的1,2,4-三氮唑并[3,4-b]-1,3,4-噻二唑衍生物，其特点是：其结构式如式所示：其中，所述的R选自-C6H5，3-NC5H4-, 4-OHC6H4-, 3-CH3C6H4, 4-CH3C6H4-, 3-CH3OC6H4-, 2-NO2C6H4-, 4-NO2C6H4-，2-FC6H4-, 4-FC6H4-, 2-ClC6H4-, 3-ClC6H4-, 3-BrC6H4-, 4-IC6H4-, 4-N(CH3)2C6H4-，2-SC4H3-, 2-OC4H3-。本专利技术所要解决的技术问题还可以通过以下的技术方案来进一步实现。本专利技术还公开了一种如以上技术方案所述的含氨基葡萄糖的1,2,4-三氮唑并[3,4-b]-1,3,4-噻二唑衍生物的合成方法，其特点是，其步骤如下：（1）2-脱氧-2-异硫氰酸酯-1,3,4,6-四-O-苄基-β-D-吡喃葡萄糖制备: 先将2-脱氧-2-氨基-1,3,4,6-四-O-苄基-β -D-吡喃糖盐酸盐、二硫化碳与三乙胺进行反应，反应结束后，再与对甲苯磺酰氯反应得到2-脱氧-2-异硫氰酸酯-1,3,4,6-四-O-苄基-β -D-吡喃葡萄糖；反应以乙腈为溶剂，2-脱氧-2-氨基-1,3,4,6-四-O-苄基-β -D-吡喃糖盐酸盐与二硫化碳、三乙胺、对甲苯磺酰氯的摩尔比为（1-1.2）:（1-1.2）:（3.0-3.5）:（1-1.2），反应温度为0℃，反应时间为1-2小时。（2）3-取代-4-氨基-5-巯基-1,2,4-三氮唑的制备：先将取代的酰肼化合物与氢氧化钾溶解后放置在冰水浴中搅拌，再与二硫化碳进行反应，得到钾盐；反应以乙醇为溶剂，取代酰肼与氢氧化钾、二硫化碳的摩尔比为（1-1.2）：（1-1.2）：（3-4），反应温度为0℃，反应时间为15-30分钟；随后将得到的钾盐与水合肼反应，反应结束后，将反应液倒入冰水中，用盐酸调节PH至中性，得到3-取代-4-氨基-5-巯基-1,2,4-三氮唑；反应以水为溶剂，钾盐与水合肼的摩尔比为（1-1.2）：（2-3），反应温度为90-100℃，反应时间为4-6小时。其中，所述的取代基选自-C6H5，-C5H4N, 4-OHC6H4-, 3-CH3C6H4, 4-CH3C6H4-, 3-CH3OC6H4-, 2-NO2C6H4-, 4-NO2C6H4-，2-FC6H4-, 4-FC6H4-, 2-ClC6H4-, 3-ClC6H4-, 3-BrC6H4-, 4-IC6H4-, 4-N(CH3)2C6H4-，-C4H3S, -C4H3O。（3）N-(1,3,4,6-四-O-苄基-β -D-吡喃葡萄糖-2-基)-6-氨基-3-取代-1,2,4-三氮唑并[3,4-b]-1,3,4-噻二唑的制备：2-脱氧-2-异硫氰酸酯-1,3,4,6-四-O-苄基-β -D-吡喃葡萄糖与3-取代-4-氨基-5-巯基-1,2,4-三氮唑反应得到N-(1,3,4,6-四-O-苄基-β -D-吡喃葡萄糖-2-基)-6-氨基-3-取代-1,2,4-三氮唑并[3,4-b]-1,3,4-噻二唑；反应以DMF为溶剂，2-脱氧-2-异硫氰酸酯-1,3,4,6-四-O-苄基-β -D-吡喃葡萄糖与3-取代-4-氨基-5-巯基-1,2,4-三氮唑的摩尔比为（1-1.2）：（1-1.2），反应温度为120℃，反应时间为16-24小时。本专利技术所述的合成方法的步骤（1）所述的2-脱氧-2-异硫氰酸酯-1,3,4,6-四-O-苄基-β-D-吡喃葡萄糖的优选的制备方法如下：将2-脱氧-2-氨基-1,3,4,6-四-O-苄基-β-D-吡喃糖盐酸盐用乙腈溶解，搅拌下滴加三乙胺，溶液澄清后，继续滴加三乙胺，随后滴加二硫化碳，反应温度为0℃，反应时间为1-1.5小时，再向该溶液中滴加对甲苯磺酰氯的乙腈溶液，反应温度为0℃，反应时间为0.5-1小时，反应液减压蒸馏，乙醇溶液重结晶得2-脱氧-2-异硫氰酸酯-1,3,4,6-四-O-苄基-β-D-吡喃葡萄糖(化合物Ⅴ)。本专利技术所述的合成方法的步骤（1）所述的原料2-脱氧-2-氨基-1,3,4,6-四-O-苄基-β -D-吡喃糖盐酸盐的优选的制备方法如下：先将氨基葡萄糖盐酸盐与氢氧化钠反应脱除盐酸盐，再与对甲氧基苯甲醛反应得到对甲氧基苯甲醛缩-β -D-氨基葡萄糖稀夫碱；氨基葡萄糖盐酸盐与氢氧化钠摩尔比为1:（1-1.5），反应温度为10-30℃，反应时间为0.5-2小时；氨基葡萄糖盐酸盐与对甲氧基苯甲醛的摩尔比为1:（1-2），反应温度为10-30℃，反应时间为2-8小时；随后与溴化苄、氢化钠在N,N-二甲基甲酰胺溶剂下反应制得对甲氧基苯甲醛缩-β -D-氨基葡萄糖四苄基醚；希夫碱与溴化苄的摩尔比为1:（4-10），反应温度为0-15℃，反应时间为5-10小时；希夫碱与氢化钠的摩尔比为1:（4-10），反应温度为0-15℃，反应时间为本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种含氨基葡萄糖分子的1,2,4‑三氮唑并[3,4‑b]‑1,3,4‑噻二唑衍生物，其特征在于，其结构式如下式：其中，所述的R选自‑C6H5，3‑NC5H4‑, 4‑OHC6H4‑, 3‑CH3C6H4, 4‑CH3C6H4‑, 3‑CH3OC6H4‑, 2‑NO2C6H4‑, 4‑NO2C6H4‑，2‑FC6H4‑, 4‑FC6H4‑, 2‑ClC6H4‑, 3‑ClC6H4‑, 3‑BrC6H4‑, 4‑IC6H4‑, 4‑N(CH3)2C6H4‑，2‑SC4H3‑, 2‑OC4H3‑。

【技术特征摘要】
1.一种含氨基葡萄糖分子的1,2,4-三氮唑并[3,4-b]-1,3,4-噻二唑衍生物，其特征在于，其结构式如下式：其中，所述的R选自-C6H5，3-NC5H4-, 4-OHC6H4-, 3-CH3C6H4, 4-CH3C6H4-, 3-CH3OC6H4-, 2-NO2C6H4-, 4-NO2C6H4-，2-FC6H4-, 4-FC6H4-, 2-ClC6H4-, 3-ClC6H4-, 3-BrC6H4-, 4-IC6H4-, 4-N(CH3)2C6H4-，2-SC4H3-, 2-OC4H3-。2.一种如权利要求1所述的含氨基葡萄糖糖的1,2,4-三氮唑并[3,4-b]-1,3,4-噻二唑衍生物的合成方法，其特征在于，其步骤如下：（1）2-脱氧-2-异硫氰酸酯-1,3,4,6-四-O-苄基-β -D-吡喃葡萄糖制备：先将2-脱氧-2-氨基-1,3,4,6-四-O-苄基-β -D-吡喃糖盐酸盐、二硫化碳与三乙胺进行反应，再与对甲苯磺酰氯反应得到2-脱氧-2-异硫氰酸酯-1,3,4,6-四-O-苄基-β -D-吡喃葡萄糖；反应以乙腈为溶剂，2-脱氧-2-氨基-1,3,4,6-四-O-苄基-β -D-吡喃糖盐酸盐与二硫化碳、三乙胺、对甲苯磺酰氯的摩尔比为（1-1.2）:（1-1.2）:（3.0-3.5）:（1-1.2），反应温度为0℃，反应时间为1-2小时；（2）3-取代-4-氨基-5-巯基-1,2,4-三氮唑的制备：先将取代的酰肼化合物与氢氧化钾溶解后放置在冰水浴中搅拌，再与二硫化碳进行反应，得到钾盐；反应以乙醇为溶剂，取代酰肼与氢氧化钾、二硫化碳的摩尔比为（1-1.2）：（1-1.2）：（3-4），反应温度为0℃，反应时间为15-30分钟；随后将得到的钾盐与水合肼反应，反应结束后，将反应液倒入冰水中，用盐酸调节pH至中性，得到3-取代-4-氨基-5-巯基-1,2,4-三氮唑；反应以水为溶剂，钾盐与水合肼的摩尔比为（1-1.2）：（2-3），反应温度为90-100℃，反应时间为4-6小时；所述的取代基选自-C6H5，3-NC5H4-, 4-OHC6H4-, 3-CH3C6H4, 4-CH3C6H4-, 3-CH3OC6H4-, 2-NO2C6H4-, 4-NO2C6H4-，2-FC6H4-, 4-FC6H4-, 2-ClC6H4-, 3-ClC6H4-, 3-BrC6H4-, 4-IC6H4-, 4-N(CH3)2C6H4-，2-SC4H3-, 2-OC4H3-；（3）N-(1,3,4,6-四-O-苄基-β -D-吡喃葡萄糖-2-基)-6-氨基-3-取代-1,2,4-三氮唑并[3,4-b]-1,3,4-噻二唑的制备：2-脱氧-2-异硫氰酸酯-1,3,4,6-四-O-苄基-β -D-吡喃葡萄糖与3-取代-4-氨基-5-巯基-1,2,4-三氮唑反应得到N-(1,3,4,6-四-O-苄基-β -D-吡喃葡萄糖-2-基)-6-氨基-3-取代-1,2,4-三氮唑并[3,4-b]-1,3,4-噻二唑；反应以N,N-二甲基甲酰胺为溶剂，2-脱氧-2-异硫氰酸酯-1,...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘玮炜，程峰昌，殷龙，史大华，刘秀坚，
申请(专利权)人：淮海工学院，
类型：发明
国别省市：江苏;32