用于提高注射用替考拉宁澄清度的组合物及其制备方法技术

本发明专利技术提供了提高注射用替考拉宁澄清度的组合物及其制备方法，所述组合物以每支5ml计，包括200mg替考拉宁、4～80mg(相当于替考拉宁质量百分比的2～40％)选自由含有至少两个羟基的醇类化合物、含有至少两个羟基的单糖类化合物和含有至少两个羟基的双糖类化合物组成的组、18mg氯化钠和4.6～4.9ml注射用水。通过本发明专利技术的方法能有效提高注射用替考拉宁澄清度。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于药物制剂领域，揭示了一种提高注射用替考拉宁澄清度的新组合物及其制备方法。技术背景替考拉宁(Teicoplanin)又名肽可霉素(Teicoplanin A2)，是Parenti等于1978年发现的一种与万古霉素类似的新的糖肽类抗生素，由游动放线菌(ActinoplanesTeichomyceticus)产生，是目前临床上用于治疗多重耐药菌感染的重要抗生素。替考拉宁是一种多组分抗生素，分子量约为1900，主要由5个结构非常相似的化合物TA2-1、TA2-2、TA2-3、TA2-4和TA2-5组成(简称TA2)，另含有少量降解产物TA3-1及其它杂质。其中TA2-2为替考拉宁的主要组分，占各组分相对含量的40％以上，替考拉宁由安万特公司研制开发，1988年在德国获准上市，2000年12月由意大利安万特公司引入中国市场。注射用替考拉宁临床使用时可以静脉注射，也可以肌肉注射。可以快速静脉注射，也可以缓慢静脉滴注。可用于治疗各种严重革兰氏阳性菌感染，包括不能用青霉素类和头孢菌素类其他抗生素。已证明替考拉宁对皮肤和软组织感染、泌尿道感染、呼吸道感染、骨和关节
感染、败血症、心内膜炎及持续不卧床腹膜透析相关性腹膜炎等有效。注射用替考拉宁生产时，配制成每支含有5ml的溶液灌装后再进行冻干。临床上以3ml注射用水溶解后再使用。注射用替考拉宁常见规格为200mg(20万单位)，每支注射用替考拉宁中含有24mg氯化钠。替考拉宁原料含有的氯化钠量不得大于5.0％，以3％计，每支注射用替考拉宁中由原料带入的氯化钠量约为6mg，每支注射用替考拉宁需要补加的氯化钠量约为18mg。由于替考拉宁原料是一种多组分的大分子化合物，当将原料用注射用水配成1ml含约50mg溶液时，浊度值小于6。原研厂家赛诺菲安万特制药有限公司生产的200mg规格注射用替考拉宁(他格适)用注射用水配成1ml含约50mg溶液时的浊度值为6.66～7.27NTU。注射用替考拉宁中不含有氯化钠时，浊度值为2.63NTU，当加入等渗量的氯化钠后，浊度值增加至5.03NTU。但是氯化钠的加入既能在临床使用时满足等渗的要求，又能提高替考拉宁的稳定性，改善储存条件。
技术实现思路
为了克服上述问题，本专利技术的目的在于提供一种用于提高注射用替考拉宁澄清度的组合物，所述组合物以每支5ml计，包括200mg替考拉宁、4～80mg(相当于替考拉宁质量百分比2～40％)选自由含有至少两个羟基的醇类化合物、含有至少两个羟基的单糖类化合物和含有至少两个羟基的双糖类化合物组成的组、18mg氯化钠和4.6～4.9ml注射用水。本专利技术的优选技术方案中，所述含有至少两个羟基的醇类化合物选自由PEG400、甘露醇、丙二醇组成的组；所述含有至少两个羟基的单糖类化合物为葡萄糖；所述含有至少两个羟基的双糖类化合物为乳糖、蔗糖。本专利技术的优选技术方案中，以每支5ml计PEG400单独加入的量为4～40mg，相当于处方中替考拉宁质量百分比的2～20％；甘露醇单独加入的量4～40mg，相当于处方中替考拉宁质量百分比的2～20％；丙二醇单独加入的量10～60mg，相当于处方中替考拉宁质量百分比的5～30％。本专利技术的优选技术方案中，以每支5ml计，PEG400和甘露醇一起加入时，PEG400加入的量为10～30mg，相当于处方中替考拉宁质量百分比的5～15％，甘露醇加入的量为10mg，相当于处方中替考拉宁质量百分比的5％。本专利技术的优选技术方案中，以每支5ml计，葡萄糖单独加入的量为10～60mg，相当于处方中替考拉宁质量百分比的5～30％。本专利技术的优选技术方案中，以每支5ml计，乳糖单独加入的量为4～40mg，相当于处方中替考拉宁质量百分比的2～20％；蔗糖单独加入的量为10～80mg，相当于处方中替考拉宁质量百分比的5～40％。本专利技术的优选技术方案中，所述组合物的pH值为7.0～8.0。本专利技术的另一目的在于提供一种制备用于提高注射用替考拉宁澄清度的组合物的方法，所述方法包括以下步骤：(1)组合物以每支5ml计，将4～80mg(相当于替考拉宁质量百分比2～40％)选自由含有至少
两个羟基的醇类化合物、含有至少两个羟基的单糖类化合物和含有至少两个羟基的双糖类化合物组成的组溶于4ml冷却至10-20℃的注射用水，以形成水溶液；(2)组合物以每支5ml计，将18mg氯化钠加入所述水溶液中搅拌均匀，以形成盐水溶液；(3)组合物以每支5ml计，将200mg替考拉宁加入所述盐水溶液搅拌均匀，以形成替考拉宁盐水溶液；以及(4)用1M氢氧化钠溶液调整pH至7.0～8.0，加注射用水至5ml。用微孔滤膜过滤所述替考拉宁盐水溶液，以得到所述组合物。本专利技术的优选技术方案中，所述微孔滤膜的孔径为0.22μm和0.45μm。本专利技术中的所有物料均可以在市场上购买得到，其中替考拉宁由浙江医药股份有限公司新昌制药厂生产，符合EP、JP、CP药典要求。澄清度常作为评价注射剂质量的指标，澄清度好，注射剂的安全性相对较高。澄清度检查法是将药品溶液与规定的浊度标准比色液进行比较，用以检测溶液的澄清程度。常用的有目视法和仪器法两种。因为仪器法灵敏高，可排除人为因素的影响，所以本专利技术中的所有澄清度检测均采用仪器法。仪器法检测结果用浊度值(NTU)表示，浊度值越低，澄清度越好。在常规方法中，替考拉宁溶液中加入氯化钠后，其浊度值为5.03NTU。但是，通过本专利技术的替考拉宁中加入氯化钠和某些醇类、单糖类、双糖类后，澄清度明显提高。优选地，微孔滤膜过滤采用0.45μm过滤1次，0.22μm过滤2次。具体地说，(1)PEG400单独加入的量为处方中替考拉宁质量百分比的2～20％，浊度值为4.33～3.62NTU；(2)甘露醇单独加入的量为处方中替考拉宁质量百分比的2～20％，浊度值为4.35～3.70NTU；(3)PEG400和甘露醇一起加入时，PEG400加入的量处方中替考拉宁质量百分比的5～15％，甘露醇加入的量为处方中替考拉宁质量百分比的5％，浊度值为3.87～3.68NTU；(4)丙二醇单独加入的量为处方中替考拉宁质量百分比的5～30％，浊度值为4.65～4.45NTU。葡萄糖单独加入的量为处方中替考拉宁质量百分比的5～30％，浊度值为4.65～4.41NTU；(5)乳糖单独加入的量为处方中替考拉宁质量百分比的2～20％，浊度值为4.96～4.56NTU；(6)蔗糖单独加入的量处方中替考拉宁质量百分比的5～40％，浊度值为4.70～4.35NTU。微孔滤膜过滤采用0.45μm过滤1次，0.22μm过滤2次。由此看出，本专利技术的组合物在注射用替考拉宁中加入等渗的氯化钠后，浊度值从5.03NTU提高至3.62NTU。此外，从注射安全性的角度来看，醇类PEG400化学性质稳定，不宜水解，有强亲水性，可作为增溶剂、助溶剂提高药物在水中的溶解度，已收载于FDA《非活性组分指南》中，可用于静脉注射。醇类甘露醇是常用的冻干保护剂，可帮助主药形成疏松结实的均匀骨架，改善冻干产品的外观，已收载于FDA《非活性组分指南》中，可用于静脉注射。醇类丙二醇广泛用作注射用药物制剂的溶剂，其溶解性能好，能溶解多种药物。在水中加入适量丙二醇，可延缓某本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于提高注射用替考拉宁澄清度的组合物，所述组合物以每支5ml计，包括200mg替考拉宁、4～80mg选自由含有至少两个羟基的醇类化合物、含有至少两个羟基的单糖类化合物和含有至少两个羟基的双糖类化合物组成的组、18mg氯化钠和4.6～4.9ml注射用水。

【技术特征摘要】
1.一种用于提高注射用替考拉宁澄清度的组合物，所述组合物以每支5ml计，包括200mg替考拉宁、4～80mg选自由含有至少两个羟基的醇类化合物、含有至少两个羟基的单糖类化合物和含有至少两个羟基的双糖类化合物组成的组、18mg氯化钠和4.6～4.9ml注射用水。2.如权利要求1所述的组合物，其中，所述含有至少两个羟基的醇类化合物选自由PEG400、甘露醇、丙二醇组成的组；所述含有至少两个羟基的单糖类化合物为葡萄糖；所述含有至少两个羟基的双糖类化合物为乳糖或蔗糖。3.如权利要求2所述的组合物，其中，以每支5ml计PEG400单独加入的量为4～40mg，相当于处方中替考拉宁质量百分比的2～20％；甘露醇单独加入的量4～40mg，相当于处方中替考拉宁质量百分比的2～20％；丙二醇单独加入的量10～60mg，相当于处方中替考拉宁质量百分比的5～30％。4.如权利要求2所述的组合物，其中，以每支5ml计，PEG400和甘露醇一起加入时，PEG400加入的量为10～30mg，相当于处方中替考拉宁质量百分比的5～15％，甘露醇加入的量为10mg，相当于处方中替考拉宁质量百分比的5％。5.如权利要求2所述的组合物，其中，以每支5ml计，葡萄糖单独加入的量为10～60mg，相当于处方中替考拉宁质量百分比的5...

【专利技术属性】
技术研发人员：孟玉芳，邹琦，
申请(专利权)人：浙江医药股份有限公司新昌制药厂，
类型：发明
国别省市：浙江;33