酯化纤维素醚，其具有i)脂肪族单价酰基或脂肪族单价酰基和下式的基团的组合作为酯基：‑C(O)‑R‑COOA，其中R是二价脂肪族或芳香族烃基并且A是氢或阳离子，ii)重量平均分子量Mw为80,000道尔顿到220,000道尔顿，iii)多分散性Mw/Mn为1.3到4.0，以及iv)Mz/Mn不超过18.5，其中所述重量平均分子量Mw、所述数目平均分子量Mn和所述z平均分子量Mz通过SEC‑MALLS使用40体积份乙腈和60体积份含有50mM NaH2PO4和0.1M NaNO3的缓冲剂水溶液产生的混合物作为移动相测量。其适用作医药剂型的肠聚合物。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及新颖酯化纤维素醚，活性成分在此类酯化纤维素醚中的固体分散液，以及包含此类酯化纤维素醚的液体组合物、经涂布剂型以及胶囊。
技术介绍
纤维素醚的酯、其用途和其制备方法在所属领域中是一般已知的。多种已知酯化纤维素醚适用作用于医药剂型的肠聚合物，例如羟丙基甲基纤维素乙酸酯丁二酸酯(HPMCAS)。肠聚合物是对在胃的酸性环境中溶解具有抵抗性的那些聚合物。涂覆有此类聚合物的剂型保护药物免于在酸性环境中失活或降解或防止药物刺激胃。美国专利第4,365,060号披露肠溶性胶囊，据称其具有极佳肠溶特性。肠溶性胶囊用纤维素醚的酯成型，所述纤维素醚用酸性丁二酰基和脂肪族单价酰基酯化。推荐用于酯化的纤维素醚具有约5000到200,000范围内的分子量以获得足够塑性。Wu等人(Wu S.H.W.,Wyatt D.M.和Adams M.W.1997；用于固体剂型的肠溶衣的纤维素聚合物的化学性质和应用(Chemistry and applications of cellulosic polymers for enteric coatings of solid dosage forms)；McGinity J.W.(编),用于医药剂型的水性涂层(Aqueous Coatings for Pharmaceutical Dosage Forms),Marcel Dekker,New York,第385页-第418页)披露可商购的不同等级的HPMCAS的分子量。HPMCAS级AS-L的Mw为93,000、Mn为46,000(都通过聚氧化乙烯校准的凝胶渗透色谱法测量)并且Mw/Mn为2.0；HPMCAS级AS-M的Mw为80,000，Mn为44,000并且Mw/Mn为1.8；并且HPMCAS级AS-H的Mw为55,000，Mn为33,000并且Mw/Mn为1.7。HPMCAS级AS-L、HPMCAS级AS-M以及HPMCAS级AS-H目前可购自信越化学工业株式会社(Shin-Etsu Chemical Co.,Ltd.)(日本东京(Tokyo,Japan))，商标名“AQOAT”，具有较高平均分子量Mw，但也具有高多分散性。高多分散性是酯化纤维素醚对分子量分布中的一些不均匀性迹象。当酯化纤维素醚用作用于医药剂型的肠聚合物时，分子量分布中的不均匀性通常导致个别剂型的特性的变化性增加以及可再生性降低，这降低剂型的效率的可预测性。此外，高多分散性是存在比中位聚合物链长得多的聚合物链的指示，并且这导致不恰当地长溶胀和/或溶解时间并且当酯化纤维素醚溶解于溶剂中时，粘度随着浓度上升而急剧提高。此外，所提到的可商购HPMCAS级AS-L、HPMCAS级AS-M以及HPMCAS级AS-H在丙酮溶液中还具有增加的浑浊度。例如当酯化纤维素醚用于透明膜或涂层中时，在丙酮溶液中浑浊度增加通常不合需要。美国专利第4,226,981号披露一种用于制备纤维素醚的混合酯(例如羟丙基甲基纤维素乙酸酯丁二酸酯(HPMCAS))的方法，所述方法通过在作为酯化催化剂的碱甲酸盐和作为反应介质的乙酸存在下，用丁二酸酐和乙酸酐酯化羟丙基甲基纤维素。在工作实例中，将50g羟丙基甲基纤维素引入到装备有搅拌器的反应容器中，添加250g乙酸、50g乙酸钠、15-60g丁二酸酐和25-80g乙酸酐并且在搅拌下在85℃下加热反应混合物3小时以实现酯化。欧洲专利申请EP 0 219 426披露一种用于制造纤维素醚的肠可溶性酸性二羧酸酯的方法，其中(a)具有羟基丙氧基作为醚形成基团的纤维素醚，其中2重量％水溶液在20℃下具有至少5厘泊的粘度，与(b)二羧酸酐或其与脂肪族一元羧酸的酸酐的混合物，在(c)碱金属乙酸盐和乙酸的组合存在下反应。大量当前已知药物在水中具有低溶解性，并且因此需要复杂技术来制备适合剂型。一种已知方法包括将此类药物与药学上可接受的水溶性聚合物一起溶解于任选地与水掺合的有机溶剂中，并且将溶液喷雾干燥。药学上可接受的水溶性聚合物旨在降低药物的结晶度，从而使药物溶解所要的活化能减到最小，以及在药物分子周围建立亲水性条件，从而改良药物自身的溶解性以提高其生物可用性，即摄取后个体对其的体内吸收。国际专利申请WO 2005/115330披露具有取代程度的特定组合的羟丙基甲基纤维素乙酸酯(HPMCA)聚合物和羟丙基甲基纤维素乙酸酯丁二酸酯(HPMCAS)聚合物。HPMCAS聚合物的丁二酰基的取代程度(DOSS)为至少0.02，乙酰基的取代程度(DOSAc)为至少0.65并且DOSAc和DOSS的总和为至少0.85。HPMCA聚合物的乙酰基的取代程度(DOSAc)为至少0.15。WO 2005/115330披露乙酸酯取代的增加使活性剂在喷雾干燥溶液中的溶解度增加，而丁二酸酯取代的增加使聚合物于水溶液中的溶解度增加。国际专利申请案WO 2011/159626披露一种活性成分和HPMCAS，其甲氧基的取代程度(DSM)≤1.45，并且乙酰基的取代程度(DSAc)和丁二酰基的取代程度(DSs)的组合(DSAc+DSs)≥1.25。然而，鉴于药物的高多样性，其自身显而易见种类有限的具有高乙酰基取代度和丁二酰基取代度的酯化纤维素醚不能满足全部需要。
技术实现思路
因此，本专利技术的一个目标是提供新颖酯化纤维素醚。本专利技术的优选目标是提供新颖酯化纤维素醚，其分子量比上文进一步描述的Wu等人所述的HPMCAS级AS-L、HPMCAS级AS-M以及HPMCAS级AS-H高，但多分散性比目前以商标名“AQOAT”出售的HPMCAS级AS-L、HPMCAS级AS-M以及HPMCAS级AS-H低。本专利技术的另一优选目标是提供新颖酯化纤维素醚，其在丙酮溶液中的浑浊度比Mw相当并且取代程度相当的已知羟基烷基甲基纤维素乙酸酯丁二酸酯低。此外，为了促进酯化纤维素醚的处理以及其向医药剂型中的并入(例如在喷雾干燥程序中)，本专利技术的另一优选目标是提供在丙酮中具有合理低粘度的新颖酯化纤维素醚。具体实施方式概述本专利技术的一个方面是酯化纤维素醚，其具有i)脂肪族单价酰基或脂肪族单价酰基和下式的基团的组合作为酯基-C(O)-R-COOA，其中R是二价脂肪族或芳香族烃基并且A是氢或阳离子，i)脂肪族单价酰基或脂肪族单价酰基和下式的基团的组合作为酯基-C(O)-R-COOA，其中R是二价脂肪族或芳香族烃基并且A是氢或阳离子，ii)重量平均分子量Mw为80,000道尔顿到220,000道尔顿，iii)多分散性Mw/Mn为1.3到4.0，以及iv)Mz/Mn不超过18.5，其中重量平均分子量Mw、数目平均分子量Mn和z平均分子量Mz通过SEC-MALLS使用40体积份乙腈和60体积份含有50mM NaH2PO4和0.1M NaNO3的缓冲剂水溶液产生的混合物作为移动相测量。本专利技术的另一方面为一种组合物，其包含液体稀释剂和至少一种如上文所述的酯化纤维素醚。本专利技术的另一方面为一种固体分散液，其包含至少一种活性成分于至少一种如上文所述的酯化纤维素醚中。本专利技术的另一方面为一种用于制造固体分散液的方法，其包含以下步骤：掺合a)至少一种如上文所述的酯化纤维素醚，b)一种或多种活性成分和c)一种或多种任选的添加剂，并且对掺合物进行挤压本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种酯化纤维素醚，其具有i)脂肪族单价酰基或脂肪族单价酰基和下式的基团的组合作为酯基‑C(O)‑R‑COOA，其中R是二价脂肪族或芳香族烃基并且A是氢或阳离子，ii)重量平均分子量Mw为80,000道尔顿到220,000道尔顿，iii)多分散性Mw/Mn为1.3到4.0，以及iv)Mz/Mn不超过18.5，其中所述重量平均分子量Mw、所述数目平均分子量Mn和所述z平均分子量Mz通过SEC‑MALLS使用40体积份乙腈和60体积份含有50mM NaH2PO4和0.1M NaNO3的缓冲剂水溶液产生的混合物作为移动相测量。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.02.20 US 61/9423711.一种酯化纤维素醚，其具有i)脂肪族单价酰基或脂肪族单价酰基和下式的基团的组合作为酯基-C(O)-R-COOA，其中R是二价脂肪族或芳香族烃基并且A是氢或阳离子，ii)重量平均分子量Mw为80,000道尔顿到220,000道尔顿，iii)多分散性Mw/Mn为1.3到4.0，以及iv)Mz/Mn不超过18.5，其中所述重量平均分子量Mw、所述数目平均分子量Mn和所述z平均分子量Mz通过SEC-MALLS使用40体积份乙腈和60体积份含有50mM NaH2PO4和0.1M NaNO3的缓冲剂水溶液产生的混合物作为移动相测量。2.根据权利要求1所述的酯化纤维素醚，其中所述脂肪族单价酰基为乙酰基、丙酰基或丁酰基以及具有下式的基团：-C(O)-R-COOA，其为-C(O)-CH2-CH2-COOA、-C(O)-CH＝CH-COOA或-C(O)-C6H4-COOA。3.根据权利要求1或2所述的酯化纤维素醚，其为羟丙基甲基纤维素乙酸酯丁二酸酯。4.根据权利要求1到4中任一项所述的酯化纤维素醚，其重量平均分子量Mw为90,000到185,000道尔顿。5.根据权利要求1到5中任一项所述的酯化纤维素醚，其Mw/Mn为1.5到3.5或Mz/Mn为3.0到17.0或其组合。6.一种组合物，其包含液体稀释剂和至少一种根据权利要求1到6中任一项所述的酯化纤维素醚。7.根据权利要求6所述的组合物，其另外包含至少一种活性成分和任选地一种或多种助剂。8.一种固体分散液，其包含至少一种活性成分于至少一种根据权利...
【专利技术属性】
技术研发人员：O·彼得曼，M·斯皮尔，M·布拉克哈根，
申请(专利权)人：陶氏环球技术有限责任公司，
类型：发明
国别省市：美国;US
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