本发明专利技术公开了一种新型VEGFR-3受体显像剂99mTc-HYNIC/EDDA-TMVP1在肿瘤诊断中的应用，该发明专利技术涉及一种核医学科新型肿瘤分子显像剂，特别是涉及针对VEGFR-3分子的放射性核素核素99mTc标记的多肽。VEGFR-3在许多肿瘤新生淋巴管和新生血管中高表达显示了其在肿瘤分子诊断中的应用前景，但目前针对VEGFR-3的显像剂甚少且存在背景高靶向效应差等不足之处，TMVP1(核心序列为LARGR)能够特异性的结合VEGFR-3，本发明专利技术第一次将TMVP1标记放射性核素评估其在各种肿瘤模型中对肿瘤的显像效果。由于天然性多肽在体内半衰期短，本发明专利技术将TMVP1通过成环增加其在体内的稳定性。多肽TMVP1标记放射性核素99mTc(99mTc-HYNIC/EDDA-E-G-Cyclic(CGLARGRGC))能够靶向于高表达VEGFR-3肿瘤组织并且对肿瘤进行SPECT显像。
【技术实现步骤摘要】
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本专利技术涉及一种新型VEGFR-3受体显像剂99mTc-HYNIC/EDDA-TMVP1在肿瘤诊断中的应用，该药物包括LARGR多肽、双功能螯合剂、共配体和放射性核素99mTc。所述多肽的结构为E-G-Cyclic(CGLARGRGC)，该多肽成环方式为半胱氨酸二硫键成环；所述双功能螯合剂为HYNIC(6-Hydrazinonicotinic acid)；所述共配体为EDDA(Ethylenediamine-N，N′-diacetic acid)；所述放射性核素为99mTc。综上所述，本新型VEGFR-3受体显像剂的结构式为：99mTc-HYNIC/EDDA-E-G-Cyclic(CGLARGRGC)。该专利技术所述领域涉及一种核医学科新型肿瘤分子显像剂，特别是涉及针对VEGFR-3分子的放射性核素核素99mTc标记的多肽。二、
技术介绍
近年来，恶性肿瘤已成为威胁人类健康的首要疾病，2014年《世界癌症报告》中国新诊断癌症病例为307万，占全球总数的21.8％。癌症死亡人数约220万，占全球癌症死亡人数的26.9％。目前实体肿瘤患者治疗方式仍以手术切除为主，辅以化疗、放疗和分子靶向治疗，而影响癌症患者治疗效果和预后最为关键的是早发现、早诊断和早干预。现有的CT/MR/B超等影响学检查已经很好的应用于肿瘤的诊断，但其诊断的准确度取决于医生是否具有丰富的经验和扎实的理论知识，并且其鉴别诊断良恶性肿瘤仍然存在着不足之处。因此，寻找到一种特异的诊断方法或诊断剂依然是每一位科研工作者不懈追求的目标。CT/MR/B超对肿瘤诊断的理论基础是肿瘤组织的密度和肿瘤生长的机械性行为。近年来，肿瘤生物学研究已经证实肿瘤细胞具有异于正常细胞的生物学特性，如基因组的不稳定性和蛋白表达谱的改变等，科学家们针对肿瘤细胞高表达一些特定的表面分子蛋白(整合素受体、表皮生长因子受体、抑制素受体等)开发出一种新的诊断方法：肿瘤分子诊断。现已应用于临床的分子诊断剂及治疗药物大致可分为单克隆抗体、重组蛋白、小分子信号通路抑制剂和多肽，其中多肽因具有分子量小，体内代谢快和无免疫原性而受到研究者的关注。目前奥曲肽和RGD多肽是临床应用最经典的分子诊断及治疗的多肽：奥曲肽标记放射性核素已经进入临床应用阶段，99mTc-EDDA/HYNIC-TOC能够很好的诊断神经分泌型肿瘤如胰腺癌、脑胶质瘤；RGD多肽能够结合整合素受体αvβ3和αvβ5等(其在肿瘤新生血管中特异性高表达)，将RGD多肽标记放射性核素99mTc、18F和111In等能够特异性的对肿瘤显像，99m Tc标记的RGD多肽(NC100692)和[18F]Galacto-RGD也已经进入临床三期实验。多肽衍生物已成为未来新型诊断性药物和治疗性药物研发的重要领域。肿瘤新生淋巴管的形成是促进肿瘤细胞播散和淋巴结转移关键的环节，特别是转移方式以淋巴结转移为主的宫颈癌、乳腺癌和胃癌等。临床上乳腺癌和宫颈癌等肿瘤患者常规的要进行淋巴结清扫，以提高患者的生存率、决定患者术后的化疗的疗程与方案和评估患者的预后。大量的研究证明在肿瘤细胞转移到淋巴结前，淋巴结微环境已经发生改变促进肿瘤细胞的迁移(种子土壤学说)，其中淋巴结内微环境VEGFC大量增加促进大量新生淋巴管的形成(cancer research，2006)。基于新生淋巴管在肿瘤转移及播散的重要性，科学家们希望研发出一种针对肿瘤新生淋巴管的显像剂，2010年利用VEGFR-3单克隆抗体mF4-3IC1标记放射性核素111In可以对肿瘤的原发灶及微淋巴结转移灶SPECT/CT显像(Nuclear Medicine and Biology 37(2010)957-964)，2007年利用VEGFR-3 scFv抗体标记131Iodine对肿瘤进行显像(ONCOLOGY REPORTS 18：933-941，2007)。但由于抗体分子量大，在体内的代谢主要经过肝脏等，在体内的分布如脾脏、肺和肝等背景较高，显像效果欠佳。而多肽分子量小、体内代谢主要经过肾脏和免疫原性低等优势在肿瘤显像应用具有良好的前景。但是现在针对淋巴管的多肽显像剂甚少，国内第四军医大学筛选出一个结合VEGFR-3受体的多肽(CSDSWHYWC)，标记放射性核素后显像效果不佳(2010，第三军医大学学报)。综上所述，至今为止还没有一种理想的靶向新生淋巴管放射性核素显像剂。VEGFR-3蛋白是一种酪氨酸激酶受体(FLT4)，其配体为VEGF-C和VEGF-D，在胚胎的早期发育VEGFR-3在所有的内皮细胞均表达，但是随着胚胎的成熟，其表达仅限制在淋巴管内皮细胞。近年来多项研究证实VEGFR-3在新生淋巴管的生成和维持中起到重要的作用，并与肿瘤的增殖及侵袭转移直接相关，可作为淋巴管标志物之一。最新关于VEGFR-3的研究显示VEGFR-3不仅在淋巴管表达，在肿瘤新生的微血管表达亦上调，并能促进肿瘤新生血管的形成。关于VEGFR-3在肿瘤细胞是否表达至今仍存在争议，一些文献报道VEGFR-3在很多肿瘤组织中高表达，尤其在以淋巴转移为主的乳腺癌、胃癌和宫颈癌等，但是2008年发表 在《cancer cell》杂志上的文章《VEGFR-3 Expression Is Restricted to Blood and Lymphatic Vessels in Solid Tumors》研究证实VEGFR-3表达仅限于新生淋巴管和血管，在肿瘤细胞基本上不表达。2012年Sagrario Ortega发表在PNAS上的《In vivo imaging of lymphatic vessels in development，wound healing，inflammation，and tumor metastasis》进一步证明VEGFR-3在新生淋巴管的表达的特异性，尤其是在肿瘤转移发生过程中的前哨淋巴结和微量肿瘤转移淋巴结的亦高度表达。综上所述，虽然VEGFR-3在肿瘤是否表达仍存在争议，但其在新生血管及新生淋巴管里高度表达已经非常明确，尤其VEGFR-3可作为淋巴管的标志分子之一和肿瘤转移的前哨淋巴结和微量肿瘤转移淋巴结高度表达均表明VEGFR-3可作为肿瘤诊断和治疗的靶向分子。TMVP1(LARGR)是本实验室通过细菌鞭毛肽库展示技术筛选出含有五个氨基酸的新型肿瘤靶向肽，其受体为新生淋巴管标志分子血管内皮生长因子受体3(VEGFR-3，亦成为FLT4)，前期的实验研究显示，TMVP1能够特异性的与VEGFR-3相结合，靶向结合于肿瘤新生淋巴管及高表达VEGFR-3的肿瘤组织。将TMVP1连接凋亡肽(KLAKLAK)2，能够抑制新生淋巴管的形成及肿瘤的生长。一个良好的显像剂应该具备以下优点：在体内稳定性好，不被体内蛋白酶降解，靶向器官以外的器官背景低，使疾患部位体内显像效果好。大多数天然的多肽在体内的半衰期较短，例如临床应用经典的生长抑制素(somatostatin)多肽，其天然存在的形式在体内的半衰期大约只有三分钟，为了提高多肽在体内代谢的稳定性、减缓体内各种蛋白酶系统对多肽的降解和增加多肽药物在体内的半衰期，大多数天然多肽需要经过多次的结构改造以达到临床本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种新型VEGFR‑3受体显像剂99mTc‑HYNIC/EDDA‑TMVP1，包括核心序列LARGR多肽，其特征是将LARGR多肽通过半胱氨酸二硫键成环，利用双功能螯合剂6‑肼基烟酸(HYNIC)和共配体乙二胺二乙酸(EDDA)将E‑G‑Cycli c(CGLARGRGC)连接放射性核素99mTc。
【技术特征摘要】
1.一种新型VEGFR-3受体显像剂99mTc-HYNIC/EDDA-TMVP1，包括核心序列LARGR多肽，其特征是将LARGR多肽通过半胱氨酸二硫键成环，利用双功能螯合剂6-肼基烟酸(HYNIC)和共配体乙二胺二乙酸(EDDA)将E-G-Cycli c(...
【专利技术属性】
技术研发人员：马丁，奚玲，李飞，马湘一，张振中，
申请(专利权)人：珠海雅马生物工程有限公司，
类型：发明
国别省市：广东;44
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