二氟甲硫基化试剂、其制备方法及应用技术

本发明专利技术公开了二氟甲硫基化试剂、其制备方法及应用。本发明专利技术提供了一种二氟甲硫基化试剂1。本发明专利技术还提供了二氟甲硫基化试剂1在制备含二氟甲硫基的化合物中的应用，为方法1或方法2；方法1：在有机溶剂中，保护气体、碱、铜盐和配体存在的条件下，将如式2所示的化合物与二氟甲硫基化试剂1进行亲核取代反应；所述的碱为碳酸钠、碳酸锂、氟化钾、磷酸钾和一水合氢氧化锂中的一种或多种；方法2：在有机溶剂中，保护气体存在的条件下，将如式3所示化合物与二氟甲硫基化试剂1进行亲核取代反应。本发明专利技术可以在一步反应中引入二氟甲硫基、适用的底物范围广、反应条件温和、反应转化率高、收率高、制得的产品纯度好、有广阔的工业化生产前景。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及二氟甲硫基化试剂、其制备方法及应用。
技术介绍
含氟官能团在医药和农药中是一类重要的结构单元，引入氟官能团能有效的增加代谢稳定性，同时提高脂溶性，可以更好的渗透过细胞膜，提高药效。二氟甲硫基是含氟官能团中一类重要的基团，它具有很强的电负性以及非常好的脂溶性，所以将二氟甲硫基引入到有机小分子中能够产生非常重要的作用。目前报道的含有二氟甲硫基的医药、农药等化合物很少，主要有以下几个：Journal of Fluorine Chemistry,2011,132,792-798中报道了化合物Ⅰ，其是一种β-内酰胺酶拮抗的抗生素。《江苏化工》,2002,30(2),13-17中提到化合物Ⅱ，其为杜邦公司开发成功的杀虫杀螨剂，结构较为新颖。《现代农药》,2013,12(1),1-7中报道了化合物III和化合物IV，化合物Ⅲ是由日本三菱化学株式会社开发的苯基吡唑类杀虫剂，是氟虫腈的同系物。防治对象与pyrafluprole相似，是γ-氨基丁酸作用剂。化合物Ⅳ是由日本组合化学工业株式会社开发的磺胺类除草剂，主要用于水稻田防除芽前杂草。该除草剂为乙酰乳酸合成酶抑制剂。目前分子中直接引入三氟甲硫基的方法发展比较成熟，已经成熟的三氟甲硫基试剂有以下几种：①文献Y.L.Yagupolskii,Journal of Fluorine Chemistry.2003,119,101-107中报道的MSCF3,M＝Ag,Cu；②文献T.Billard,J.Org.Chem.,2008,73,9362–9365中报道
的③文献N.Shibata,J.Am.Chem.Soc.2013,135,8782-8785中报道的④文献Q.Shen,Angew.Chem.Int.Ed.2013,52,3457-3460中报道的⑤文献M.Rueping,Angew.Chem.,Int.Ed.2014,53,1650-1653中报道的⑥文献Q.Shen,Angew.Chem.Int.Ed.2014,53,9316-9320中报道的但是，由于AgSCF3或CuSCF3稳定性较好，上面的⑤、⑥的三氟甲硫基化试剂可以通过相应的氯化物和AgSCF3或CuSCF3反应制得，而对应的AgSCF2H或CuSCF2H则是很不稳定的，在制备过程中容易变坏，进而限制了利用此方法来制备二氟甲硫基化试剂。但是，目前文献中还没有直接引入二氟甲硫基(SCF2H)方法的报道，主要是间接引入法。间接引入法早期是Journal of Fluorine Chemistry,1976,8,305-309中报道的，通过XeF2氟化的方法。后来主要是硫醇或硫酚在碱作用下经过二氟卡宾的插入，最后获得目标产物，如下：(参考文献Tetrahedron Letters,1965,7,403-406)(参考文献Org.Lett.,2013,15,5036-5039)(参考文献Chin.J.Chem.2011,29,2717-2721)FSO2CF2CO2H(参考文献Journal of Fluorine Chemistry,1989,44,433-40)TMSCF2Br(参考文献Angew.Chem.,Int.Ed.,2013,52,12390)(参考文献Org.Lett.,2009,11,2109)(参考文献Journal of Fluorine Chemistry,2011,132,792-798)但是这些方法首先需要制备含巯基的硫醇或硫酚等底物，而在很多分子中(特别是比较复杂的药物分子中)引入巯基的难度较大，底物也受限，所以大大限制了引入二氟甲硫基方法的发展，进而限制了含二氟甲硫基团的医药、农药品种的发展。因此，解决目前还没有二氟甲硫基试剂的问题，发展第一个有效的二氟甲硫基试剂，寻找步骤简便、适用底物范围广、反应条件温和、转化率高、收率高、适合于工业化生产的含二氟甲硫基的化合物的制备方法，是目前急需解决的技术问题。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题是为了克服现有技术中含二氟甲硫基的化合物制备步骤繁琐、反应条件苛刻、适用底物有限、收率低、转化率低、不适合于工业化生产等缺陷，而提供了一种二氟甲硫基化试剂、其制备方法及应用。本专利技术首次提供了一种二氟甲硫基化试剂，本专利技术的制备方法可以通过一步反应引入二氟甲硫基、适用的底物范围广、反应条件温和、反应转化率高、收率高、制得的产品纯度好、有广阔的工业化生产前景。本专利技术提供了一种二氟甲硫基化试剂1，其结构如下所示：本专利技术还提供了所述的二氟甲硫基化试剂1的制备方法，其包括以下步骤：在溶剂中，将N-硫氯邻苯酰亚胺与SIPrAgCF2H([SIPr＝1,3-双(2,6-二异丙基苯基)咪唑])进行亲核取代反应得到二氟甲硫基化试剂1即可；所述的二氟甲硫基化试剂1的制备方法可以为本领域中该类亲核取代反应的常规方法和条件，本专利技术中特别优选以下反应方法和条件：在所述的二氟甲硫基化试剂1的制备方法中，所述的溶剂优选芳烃类溶剂、卤代烃类溶剂、醚类溶剂、酯类溶剂、酮类溶剂、腈类溶剂、亚砜类溶剂、酰胺类溶剂和醇类溶剂中的一种或多种；进一步优选芳烃类溶剂、卤代烃类溶剂、醚类溶剂、酯类溶剂、酮类溶剂、腈类溶剂、亚砜类溶剂和酰胺类溶剂中的一种或多种；再进一步优选芳烃类溶剂、卤代烃类溶剂和腈类溶剂中的一种或多种。所述的芳烃类溶剂优选甲苯。所述的卤代烃类溶剂优选氯代烃类溶剂，所述的氯代烃类溶剂优选二氯甲烷、二氯乙烷和三氯甲烷中的一种或多种，进一步优选二氯甲烷。所述的醚类溶剂优选乙醚、四氢呋喃和二氧六环中的一种或多种，进一步优选四氢呋喃。所述的酯类溶剂优选乙酸乙酯。所述的酮类溶剂优选丙酮和/或N-甲基吡咯烷酮，进一步优选丙酮。所述的腈类溶剂优选乙腈。所述的亚砜类溶剂优选二甲基亚砜。所述的酰胺类溶剂优选N,N-二甲基甲酰胺。所述的醇类溶剂优选甲醇。所述的溶剂最优选甲苯、二氯乙烷、氯仿、二氯甲烷或乙腈。在所述的二氟甲硫基化试剂1的制备方法中，所述的溶剂与所述的N-硫氯邻苯酰亚胺的体积质量比优选8mL/g～30mL/g，进一步优选10mL/g～20mL/g。在所述的二氟甲硫基化试剂1的制备方法中，所述的SIPrAgCF2H与所述的N-硫氯邻苯酰亚胺的摩尔比优选1:1～2:1。在所述的二氟甲硫基化试剂1的制备方法中，所述的亲核取代反应的温度优选-10℃～40℃，进一步优选10℃～30℃。在所述的二氟甲硫基化试剂1的制备方法中，所述的亲核取代反应的进程可以采用本领域中的常规测试方法(例如TLC、HPLC或NMR)进行监控，一般以所述的N-硫氯邻苯酰亚胺消失时为反应终点，所述的亲核取代反应的时间优选1小时～12小时，进一步优选1小时～4小时。在所述的二氟甲硫基化试剂1的制备方法中，所述的SIPrAgCF2H可以按照文献Nature Communications，2014，5，5405中报道的方法制备。本专利技术还提供了所述的二氟甲硫基化试剂1在制备含二氟甲硫基的化合物中的应用，其为方法1或方法2；方法1包括以下步骤：在有机溶剂中，保护气体、碱、铜盐和配体存在的条件下，将如式2所示的化合物与二氟甲硫基化试剂1进行亲核取代反应，得到含二氟甲硫基的化合物4即可；所述的碱为碳本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种二氟甲硫基化试剂1，其结构如下所示：

【技术特征摘要】
1.一种二氟甲硫基化试剂1，其结构如下所示：2.如权利要求1所述的二氟甲硫基化试剂1的制备方法，其特征在于其包括以下步骤：在溶剂中，将N-硫氯邻苯酰亚胺与SIPrAgCF2H进行亲核取代反应得到二氟甲硫基化试剂1即可；所述的SIPr为1,3-双(2,6-二异丙基苯基)咪唑；3.如权利要求2所述的二氟甲硫基化试剂1的制备方法，其特征在于：在所述的二氟甲硫基化试剂1的制备方法中，所述的溶剂为芳烃类溶剂、卤代烃类溶剂、醚类溶剂、酯类溶剂、酮类溶剂、腈类溶剂、亚砜类溶剂、酰胺类溶剂和醇类溶剂中的一种或多种；和/或，在所述的二氟甲硫基化试剂1的制备方法中，所述的溶剂与所述的N-硫氯邻苯酰亚胺的体积质量比为8mL/g～30mL/g；和/或，在所述的二氟甲硫基化试剂1的制备方法中，所述的SIPrAgCF2H与所述的N-硫氯邻苯酰亚胺的摩尔比为1:1～2:1；和/或，在所述的二氟甲硫基化试剂1的制备方法中，所述的亲核取代反应的温度为-10℃～40℃；和/或，在所述的二氟甲硫基化试剂1的制备方法中，所述的亲核取代反应的时间为1小时～12小时。4.如权利要求3所述的二氟甲硫基化试剂1的制备方法，其特征在于：在所述的二氟甲硫基化试剂1的制备方法中，所述的芳烃类溶剂为甲苯；和/或，在所述的二氟甲硫基化试剂1的制备方法中，所述的卤代烃类溶剂为氯代烃类溶剂；和/或，在所述的二氟甲硫基化试剂1的制备方法中，所述的醚类溶剂为乙醚、四氢呋喃和二氧六环中的一种或多种；和/或，在所述的二氟甲硫基化试剂1的制备方法中，所述的酯类溶剂为乙酸乙酯；和/或，在所述的二氟甲硫基化试剂1的制备方法中，所述的酮类溶剂为丙酮和/或N-甲基吡咯烷酮；和/或，在所述的二氟甲硫基化试剂1的制备方法中，所述的腈类溶剂为乙腈；和/或，在所述的二氟甲硫基化试剂1的制备方法中，所述的亚砜类溶剂为二甲基亚砜；和/或，在所述的二氟甲硫基化试剂1的制备方法中，所述的酰胺类溶剂为N,N-二甲基甲酰胺；和/或，在所述的二氟甲硫基化试剂1的制备方法中，所述的醇类溶剂为甲醇；和/或，在所述的二氟甲硫基化试剂1的制备方法中，所述的溶剂与所述的N-硫氯邻苯酰亚胺的体积质量比为10mL/g～20mL/g；和/或，在所述的二氟甲硫基化试剂1的制备方法中，所述的亲核取代反应的温度为10℃～30℃；和/或，在所述的二氟甲硫基化试剂1的制备方法中，所述的亲核取代反应的时间为1小时～4小时。5.如权利要求1所述的二氟甲硫基化试剂1在制备含二氟甲硫基的化合物中的应用，其为方法1或方法2；方法1包括以下步骤：在有机溶剂中，保护气体、碱、铜盐和配体存在的条件下，将如式2所示的化合物与二氟甲硫基化试剂1进行亲核取代反应，得到含二氟甲硫基的化合物4即可；所述的碱为碳酸钠、碳酸锂、氟化钾、磷酸钾和一水合氢氧化锂中的一种或多种；方法2包括以下步骤：在有机溶剂中，保护气体存在的条件下，将如式3所示化合物与二氟甲硫基化试剂1进行亲核取代反应，得到含二氟甲硫基的化合物5即可；其中，R1为或者R3、R4、R5、R6、R7、R3’、R4’、R5’、R6’和R7’各自独立的为氢原子、氰基、卤素原子、C1～C4的烷氧基、硝基、R8为C1～C4的烷基，R9为氢原子或者C1～C4的烷基，R10为C1～C4的烷基，R11为C1～C4的烷氧基，n为0、1、2、3、4、5或6；R2为其中，R12为氢原子或C5～C10的芳基；R13为氢原子或C1～C4的烷基；R14为取代或未取代的C1～C4的烷氧基或者氢原子，所述的R14中所述的“取代”是指被C5～C10的芳基所取代；R15为氢原子、卤素原子或R16和R17各自独立的为氢原子、C1～C4的烷基或卤素原子；R18、R19和R20各自独立的为氢原子或C1～C4的烷基；R21和R22各自独立的
\t为氢原子、C1～C4的烷基、6.如权利要求5所述的二氟甲硫基化试剂1在制备含二氟甲硫基的化合物中的应用，其特征在于：当所述的R3、R4、R5、R6、R7、R3’、R4’、R5’、R6’和R7’各自独立的为卤素原子时，所述的卤素原子为氟原子、氯原子、溴原子或碘原子；和/或，当所述的R3、R4、R5、R6、R7、R3’、R4’、R5’、R6’和R7’各自独立的为C1～C4的烷氧基时，所述的C1～C4的烷氧基为甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基；和/或，当所述的R8为C1～C4的烷基时，所述的C1～C4的烷基为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基；和/或，当所述的R9为C1～C4的烷基时，所述的C1～C4的烷基为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基；和/或，当所述的R10为C1～C4的烷基时，所述的C1～C4的烷基为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基；和/或，当所述的R11为C1～C4的烷氧基时，所述的C1～C4的烷氧基为甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基；和/或，当所述的R12为C5～C10的芳基时，所述的C5～C10的芳基为苯基；和/或，当所述的R13为C1～C4的烷基时，所述的C1～C4的烷基为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基；和/或，当所述的R14为取代或未取代的C1～C4的烷氧基时，所述的“未取代的C1～C4的烷氧基”为甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基；和/或，当所述的R14为取代或未取代的C1～C4的烷氧基时，所述的“取代的C1～C4的烷
\t氧基”为取代的甲氧基、取代的乙氧基、取代的丙氧基、取代的异丙氧基、取代的丁氧基、取代的异丁氧基或取代的叔丁氧基；和/或，当所述的R14中所述的“取代”为被C5～C10的芳基所取代时，所述的C5～C10的芳基为苯基；和/或，当所述的R15为卤素原子时，所述的卤素原子为氟原子、氯原子、溴原子或碘原子；和/或，当所述的R16和R17各自独立的为C1～C4的烷基时，所述的C1～C4的烷基为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基；和/或，当所述的R16和R17各自独立的为卤素原子时，所述的卤素原子为氟原子、氯原子、溴原子或碘原子；和/或，当所述的R18、R19和R20各自独立的为C1～C4的烷基时，所述的C1～C4的烷基为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基；当所述的R21和R22各自独立的为C1～C4的烷基时，所述的C1～C4的烷基为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基。7.如权利要求5所述的二氟甲硫基化试剂1在制备含二氟甲硫基的化合物中的应用，其特征在于：所述的R4、R6、R3’、R4’、R5’、R6’和R7...

【专利技术属性】
技术研发人员：沈其龙，吕龙，朱佃虎，古阳，
申请(专利权)人：中国科学院上海有机化学研究所，
类型：发明
国别省市：上海;31