本发明专利技术涉及癌症免疫疗法。本发明专利技术具体涉及先天性或适应性抗肿瘤免疫的诱导，其通过优选将靶向IL‑12分子与IL‑2和/或IL‑7联合给予癌症患者来引发，所述癌症患者受肌肉、骨、神经、软骨、腱、血管等的癌症所累，优选受肉瘤所累。本发明专利技术具体涉及使用呈特异性免疫球蛋白细胞因子融合蛋白形式的IL‑12(称为NHS‑IL12)，优选与对治疗所述癌症疾病表现出延长的药代动力学的IL‑2和/或IL‑7形式组合使用。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】专利
：本专利技术涉及癌症免疫疗法。本专利技术具体涉及先天性或适应性抗肿瘤免疫的诱导，其通过优选将靶向IL-12分子与IL-2和/或IL-7联合给予癌症患者来引发，所述癌症患者受肌肉、骨、神经、软骨、腱、血管等的癌症所累，优选受肉瘤所累。本专利技术具体涉及使用呈特异性免疫球蛋白细胞因子融合蛋白形式的IL-12 (称为NHS-IL12)，优选与对治疗所述癌症疾病(具体而言肉瘤)表现出延长的药代动力学的IL-2和/或IL-7形式组合使用。专利技术背景癌症免疫疗法包括多种不同的治疗途径，包括‘被动’给予肿瘤特异性单克隆抗体及其它免疫系统组分、‘主动’免疫以引发或增强针对肿瘤细胞的特异性T细胞介导的免疫反应、过继转移离体修饰的T细胞以及使用免疫调节剂非特异性增强免疫反应性。免疫疗法已对广泛范围的癌症管理具有重要影响，但其主要限于使用单克隆抗体的被动免疫疗法。癌症免疫疗法的领域很复杂且迅速发展。免疫疗法在其作用机制以及产生的反应类型上与常规化学疗法不同，并且常规反应标准不能提供对免疫治疗剂的改善疾病活性的可靠评价。许多主动免疫疗法掺入多种组分(例如抗原、辅剂和递送载体)。此外，日渐认识到的是，稳健的治疗活性需要将免疫与其它免疫策略组合，所述免疫调节策略针对增强全身免疫反应性并克服肿瘤通过其促成致耐受性环境的免疫抑制机制。横纹肌肉瘤(RMS)为在儿童中最常见的软组织肿瘤并且在晚期伴随非常不良的预后(Oberlin等， 2008， J. Clin. Oncol. 26 : 2384-2389)。手术切除、化疗和放疗常常因肿瘤位于棘手的解剖部位并倾向于扩散而失败。因此，存在对于备选治疗策略的高度未满足的需求。近期数据建议将同种异体干细胞移植(alloSCT)作为在包括RMS在内的晚期实体瘤中的可行策略(Koscielniak等， 2005， J. Clin. Oncol. 23: 242-244)。然而，在此情况下肿瘤控制的机制并未充分阐明。尽管可在体外产生针对RMS的细胞毒性T细胞和自然杀伤(NK)细胞应答(van den Broeke等， 2006， Cancer Res. 66: 1818-1823)，但免疫效应细胞的抗肿瘤活性具有许多面。除杀伤之外，通过干扰素-γ (IFN-γ)以及肿瘤坏死因子受体1 (TNFR1)-依赖性途径的组合信号转导可导致肿瘤休眠(Muller-Hermelink等， 2008， Cancer Cell 13: 507-518)，因此，诱导分泌这些细胞因子可以是局部控制肿瘤生长的重要方式。事实上，数个研究已显示在alloSCT之后患者的存活率改善，伴有产IFN-γ T细胞的频率增加(Wiegering等， 2011， Cancer Immunol. Immunother. 60: 693-703)。因此，CD4+ T细胞可与CD8+ CTL同等重要。此网状系统中的主要参与者IL-12可诱导肿瘤消退并影响先天性和适应性免疫(例如Trinchieri， G. 2003， Nat. Rev. Immunol. 3: 133-146)。除其在引发T细胞上的作用之外，IL-12亦使TH17细胞复原成TH1表型，恢复M1巨噬细胞功能并介导DC-NK相互作用。白介素-12 (IL-12)为一种多效促炎细胞因子，其通过免疫系统的多种细胞对感染响应而产生，所述细胞包括吞噬细胞、B细胞和激活的树突状细胞(Colombo和Trinchieri (2002)，Cytokine & Growth Factor Reviews， 13: 155–168)。IL-12在介导先天性和适应性免疫系统武器（arms）的相互作用、作用于T细胞和自然杀伤(NK)细胞、增强细胞毒性淋巴细胞的增殖和活性以及其它炎性细胞因子尤其是干扰素-γ的产生上起重要作用。IL-12为由α-链(p35亚基，IL-12p35)和β-链(p40亚基，IL-12p40)组成的异二聚体分子，所述链通过二硫键共价连接以形成生物学上活性的74 kDa异二聚体。已显示内源性IL-12的存在对于免疫抵抗广泛种类（broad array）的病原体以及移植和化学诱导的肿瘤而言为必需的(Gateley等， (1998)， Annu. Rev. Immunol. ， 16: 495-521)。基于诱导IFN-γ以及激活诸如CD8+ T细胞和NK细胞等效应细胞，IL-12已被证实具有潜在的抗肿瘤活性(Brunda等(1993)，J. Exp. Med. ， 178: 1223-30)。高水平的IFN-γ通过T细胞和NK细胞对IL-12的响应而产生[Kobayashi等， 1989， J Exp Med； 170: 827-45]，导致通过旁分泌增量调节I类和II类MHC表达而增强的抗原呈递[Wallach等， 1982 Nature 1982； 299: 833-69] 。因为其经证明的抗肿瘤活性，IL-12已作为用于治疗广泛种类的癌症的免疫治疗剂(Atkins等(1997)，Clin. Cancer Res. ， 3: 409-17； Gollob等(2000)， Clin. Cancer Res. ， 6: 1678-92； 和Hurteau等(2001)， Gynecol. Oncol. ， 82: 7-10)以及作为用于癌症疫苗的辅剂(Lee等(2001)，J. Clin. Oncol. 19: 3836-47)在人类临床试验中测试，所述广泛种类的癌症包括肾癌、结肠癌、卵巢癌、黑素瘤和T细胞淋巴瘤。全身给予IL-12主要显示针对一些实体瘤的功效，但因其剂量限制性毒性所致，其在治疗上的用途为有限的(Gollob等， 2000， Clin. Cancer Res. 6: 1678-1692)。在早期临床开发十多年之后，严重毒性以及对rIL-12的普遍较低的响应率的备案病例迄今为止仍阻止其临床开发。因此，将IL-12靶向递送至肿瘤微环境代表用于肿瘤免疫疗法的非常有前景的途径，因为其可使细胞因子为更有效且毒性更低。因此，提供一种有效且尤其是可行的治疗性癌症免疫治疗途径，为本专利技术的主题，其通过使用该药物的有效抗肿瘤免疫而进行。专利技术概述用于改善促炎细胞因子(例如IL-2和IL-12)的安全性的策略为经由与靶向肿瘤的抗体融合将其递送导向至肿瘤。所述抗体-细胞因子融合蛋白或“免疫细胞因子”，先前已证实其在临床前模型中增强抗肿瘤免疫的能力(Gillies SD. In Lustgarten J， Cui Y， Li S， 编辑Targeted Cancer Immune Therapy(靶向癌症免疫疗法). New York， New York， USA: Springer； 2009: 241- 256)。为了使免疫细胞因子耐受性达到最大，选为载体的抗体必须与仅在肿瘤中存在的抗原特异性结合。针对坏死相关抗原的抗体提供引人注目的递送途径，所述抗原在肿瘤中大量存在但在正常组织中不存在(例如Epstein等， 1988， Cancer Res 1988； 48: 5842-48)。DNA/组蛋白结合抗体选择性靶定肿瘤坏死区域的能力已在临床前和临床上充分研究。利用此理本文档来自技高网...
【技术保护点】
用于癌症治疗的靶定肿瘤的IL‑12，所述癌症治疗通过诱导和/或刺激针对患者中的癌症疾病的免疫反应来进行，其中所述诱导或刺激引发通过所述药物导致的(i)癌细胞的衰老，和/或(ii)使癌细胞或癌组织恢复成原始细胞或组织，和其中所述靶定肿瘤的IL‑12为一种治疗上有效的单克隆抗体或其生物学活性部分，其涉及暴露在肿瘤坏死中并经由其C端与IL12融合的人DNA‑组蛋白H1复合物。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.02.19 EP 14000585.11. 用于癌症治疗的靶定肿瘤的IL-12，所述癌症治疗通过诱导和/或刺激针对患者中的癌症疾病的免疫反应来进行，其中所述诱导或刺激引发通过所述药物导致的(i)癌细胞的衰老，和/或(ii)使癌细胞或癌组织恢复成原始细胞或组织，和其中所述靶定肿瘤的IL-12为一种治疗上有效的单克隆抗体或其生物学活性部分，其涉及暴露在肿瘤坏死中并经由其C端与IL12融合的人DNA-组蛋白H1复合物。2. 与免疫调节剂和/或免疫补充剂一起用于组合治疗的靶定肿瘤的IL-12，所述组合治疗用于在受所述癌症疾病所累的患者中诱导和/或刺激针对所述癌症疾病的免疫反应，其中所述诱导或刺激引起通过所述药物导致的(i)癌细胞的衰老或生长停滞，和/或(ii)使癌细胞或癌组织恢复成原始细胞或组织，和其中所述靶定肿瘤的IL-12为一种治疗上有效的单克隆抗体或其生物学活性部分，其涉及暴露在肿瘤坏死中并经由其C端与IL12融合的人DNA-组蛋白H1复合物。3.用于根据权利要求2使用的靶定肿瘤的IL-12，其中所述免疫调节剂和/或免疫补充剂为选自所述白介素家族的细胞因子。4.用于根据权利要求3使用的靶定肿瘤的IL-12，其中所述细胞因子为IL-2和/或IL-7或其衍生物。5. 用于根据权利要求4使用的靶定肿瘤的IL-12，其中以无修饰形式（naked form）、以共价结合形式或复合形式使用IL-2和IL-7。6.用于根据权利要求5使用的靶定肿瘤的IL-12，其中所述IL-2或IL-7与免疫球蛋白重链或其一部分(例如Fc部分)共价融合，或者与抗IL2抗体形成复合物。7.用于根据权利要求1-6中任一项使用的靶定肿瘤的IL-12，其中所述癌细胞...
【专利技术属性】
技术研发人员：W施特里特马特，R杭德格雷廷格，K席尔巴赫施蒂克勒，
申请(专利权)人：默克专利股份公司，
类型：发明
国别省市：德国;DE
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