一种含青蒿素和紫杉醇的联合用药物及其用途制造技术

本发明专利技术涉及一种联合用药物，含有第一活性成分青蒿素或其衍生物，和第二活性成分紫杉醇或其可药用盐、水合物，以及任选的药学可接受的辅料。青蒿素或其衍生物与紫杉醇联合应用可以用于治疗和/或预防黑色素瘤，二者具有很好的协同作用，同时大大降低了紫杉醇的用量。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种含青蒿素和紫杉醇的联合用药物，该联合用药物可以用于治疗和/或预防黑色素瘤。
技术介绍
黑色素瘤是临床上较为常见的皮肤黏膜和色素膜恶性肿瘤，是一种十分危险的致命皮肤癌，其发病率虽较基底细胞癌、鳞状细胞癌低，但恶性度大，转移发生早，死亡率高。根据美国国立综合癌症网络(NCCN)指南，一线治疗推荐达卡巴嗪(Dacarbazine，DTIC)单药、替莫唑胺(Temozolomide，TMZ)或TMZ/DTIC单药为主的联合治疗(如联合顺铂或福莫斯汀)；2008年新增二线治疗一般推荐紫杉醇联合卡铂方案。长期以来，达卡巴嗪是晚期黑色素瘤内科治疗的“金标准”，单药治疗有效率为7.5％～12.2％，目前其他化疗药物在总生存上均未超越达卡巴嗪。现阶段，化疗对于中国黑色素瘤患者来说还是一项重要的治疗手段。因此，研发出有效、毒副作用较低的抗黑色素瘤药物意义重大，也很迫切。青蒿素是我国中国医药学工作者1971年从菊科植物黄花蒿(Atemisia annua L.)叶中提取分离得到的一种含有过氧桥结构的倍半萜内酯类化合物，其结构与传统抗疟药完全不同，能迅速杀灭红细胞内期疟原虫，为WHO认定的全球控制疟疾流行的有效药物，也是我国具有安全知识产权的药物。经过化学改造可生成多种衍生物，如青蒿琥酯、双氢青蒿素、蒿甲醚等均是治疗疟疾的高效低毒的单体。随着研究的深入，青蒿素及其衍生物在抗肿瘤、免疫调节、抗血吸虫等方面均有一定的疗效。尤其在抗肿瘤方面，青蒿素及其衍生物主要通过诱导细胞凋亡、抑制自由基的产生、抑制血管生成等作用发挥抗肿
瘤作用。而且青蒿素类药物作用并不是单一靶点，能有效克服多药耐药，与传统化疗药无交叉耐药，又安全、低毒。紫杉醇(Taxol)是从紫杉(红豆杉)的树皮、树干或针叶中提取或半合成的二萜类化合物，通过促进微管蛋白聚合抑制解聚，保持微管蛋白稳定，抑制细胞有丝分裂，临床上常作为治疗乳腺癌、卵巢癌和肺癌的一线药物使用，另外也用于联合用药治疗膀胱癌、食管癌、肾癌等。但是，化疗时紫杉醇导致的过敏反应、骨髓抑制、胃肠道反应、心脏毒性等发生率较高。本专利技术人意外地发现紫杉醇与青蒿素及其衍生物有良好的协同抗黑色素瘤作用，而且联合用药能大大减少紫杉醇的用量，降低其毒性。
技术实现思路
本专利技术的第一方面提供一种联合用药物，含有第一活性成分青蒿素或其衍生物，和第二活性成分紫杉醇或其可药用盐、水合物，以及任选的药学可接受的辅料。本专利技术的第二方面提供本专利技术第一方面所述的联合用药物在制备用于治疗和/或预防黑色素瘤的药物中的用途。本专利技术的第三方面提供一种治疗和/或预防黑色素瘤的方法，该方法是将第一活性成分青蒿素或其衍生物和第二活性成分紫杉醇联合施用到需要治疗的个体中，或者是将本专利技术第一方面所述的联合用药物施用到需要治疗的个体中。其中第一活性成分和第二活性成分同时、分别或者依次施用到需要治疗的个体中。本专利技术中，所述的青蒿素或其衍生物选自青蒿素、青蒿琥酯、双氢青蒿素、蒿甲醚或其可药用的盐、水合物，优选为青蒿琥酯、双氢青蒿素。本专利技术中，双氢青蒿素的结构式如式1所示，青蒿琥酯的结构式如式2所示，紫杉醇的结构式如式3所示。本专利技术所述的联合用药物，其中第一活性成分与第二活性成分的摩尔比为1:1～4:1，优选为1:1～7:3，更优选为3:2～7:3，进一步优选7:3。在一个具体实施方案中，本专利技术所述的联合用药物，其中第一活性成分为双氢青蒿素或其可药用盐、水合物，第二活性成分为紫杉醇或其可药用盐、水合物，第一活性成分与第二活性成分的摩尔比为3:2～7:3，进一步优选7:3。在另一个具体实施方案中，本专利技术所述的联合用药物，其中第一活性成分为青蒿琥酯或其可药用盐、水合物，第二活性成分为紫杉醇或其可药用盐、水合物，第一活性成分与第二活性成分的摩尔比为1:1～7:3，优选为3:2～7:3，进一步优选7:3。本专利技术所述的联合用药物，其中第一活性成分和第二活性成分在同一种制剂单元中，或者第一活性成分和第二活性成分分别在不同的规格制剂单元中。在应用本专利技术所述的联合用药物时，其中第一活性成分和第二活性成分可以同时、分别或者依次给药。专利技术的有益效果本专利技术分别进行了青蒿素或其衍生物与紫杉醇联合抑制B16(小鼠黑色素瘤细胞)增殖的试验。结果显示，本专利技术青蒿素或其衍生物与紫杉醇联合应用对黑色素瘤细胞的抑制作用有很好的协同效应，大大减少了紫杉醇的用量，并且提高了疗效，在达到相同的治疗效果的
情况下，有效降低了紫杉醇的毒副作用。附图说明图1为双氢青蒿素与紫杉醇联合应用对B16黑色素瘤细胞作用的Fa-CI值曲线图。图2为青蒿琥酯与紫杉醇联合应用对B16黑色素瘤细胞作用的Fa-CI值曲线图。具体实施方式下面将结合实施例对本专利技术的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本专利技术，而不应视为限定本专利技术的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。试剂和方法细胞株：B16黑色素瘤细胞，购自美国菌种保藏中心(American Type Culture Collection,ATCC)，细胞编号：CX0036。药品：双氢青蒿素(DHA，重庆华立武陵山制药有限公司，纯度99.1％)，注射用青蒿琥酯(ATS，桂林南药，批号ZA111202)，紫杉醇(Taxol，上海龙翔生物医药开发有限公司，批号120703)。药物配制：①100μM青蒿琥酯(ATS)药液的配制：用1mL0.5％碳酸氢钠溶液溶解60mg青蒿琥酯，药物浓度为60000μg/mL。取10μL60000μg/mL的ATS至含有5990μL RPMI-1640培养基(Gibco，货号：11875-093，下同)的10mL刻度离心管中，浓度即为100μg/mL；取3.84mL至6.16mL RPMI-1640培养基中，即可配成100μM(38.4μg/mL)的ATS母液，其中碳酸氢钠浓度为0.003％。②100μM双氢青蒿素(DHA)药液的配制：用十万分之一天平称取DHA0.0100g，用200μL二甲基亚砜(DMSO)进行溶解，药物浓度为50000μg/mL。取10μL50000μg/mL的DHA至含有4990μLRPMI-1640
培养基的10mL刻度离心管中，即为100μg/mL。取2.84mL至7.16mL RPMI-1640培养基中，即可配成100μM(28.4μg/mL)的DHA母液，其中DMSO浓度为0.06％。③100μM紫杉醇(Taxol)药液的配制：用十万分之一天平称取Taxol0.0100g，用200μLDMSO进行溶解，药物浓度为50000μg/mL。取20μL50000μg/mL的Taxol至含有9980μL RPMI-1640培养基的10mL刻度离心管中，即为100μg/mL，取8.54mL至1.46mL RPMI-1640培养基中，即可配成100μM(85.4μg/mL)的Taxol母液，其中DMSO浓度为0.17％。将各自配成的100μM母液于-20℃保存，使用时用新鲜的RPMI-1640培养基稀释到相应浓度。实验方法：取对本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种联合用药物，含有第一活性成分青蒿素或其衍生物，和第二活性成分紫杉醇或其可药用盐、水合物，以及任选的药学可接受的辅料。

【技术特征摘要】
1.一种联合用药物，含有第一活性成分青蒿素或其衍生物，和第二活性成分紫杉醇或其可药用盐、水合物，以及任选的药学可接受的辅料。2.权利要求1的联合用药物，其中所述的青蒿素或其衍生物选自青蒿素、青蒿琥酯、双氢青蒿素、蒿甲醚或其可药用盐、水合物。3.权利要求1的联合用药物，其中第一活性成分与第二活性成分的摩尔比为1:1～4:1。4.权利要求1的联合用药物，其中第一活性成分与第二活性成分摩尔比为1:1～7:3。5.权利要求1的联合用药物，其中第一活性成分与第二活性成分摩尔比为3:2～7:3。6.权利要求1的联合用药物，其中第一活性成分...

【专利技术属性】
技术研发人员：宋健平，徐勤，李国铭，邓长生，王振华，周玖瑶，关业枝，王琪，张红英，郑绍琴，高岩，胡艳山，黄博，
申请(专利权)人：广州中医药大学科技产业园有限公司，
类型：发明
国别省市：广东;44