一种抗肿瘤制剂及其制备方法技术

本发明专利技术提供一种抗肿瘤制剂及其制备方法。所述抗肿瘤制剂为由分散有有效成分PD-1阻断抗体和塞来昔布的海藻酸盐水溶液形成的水凝胶形式的抗肿瘤制剂，所述抗肿瘤制剂为注射制剂。本发明专利技术提供的抗肿瘤制剂具有良好的体内稳定性和延长的缓释效果，同时还具有显著提高的对肿瘤细胞生长、转移的抑制作用、以及扩大的抗瘤谱。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种药物制剂及其制备方法，尤其涉及一种抗肿瘤制剂及其制备方法。
技术介绍
肿瘤是威胁人类健康和生命最大的敌人之一，世界卫生组织报告表明，2012年全球有1410万人患癌，死亡人数达820万，超过艾滋病、疟疾和结核病死亡人数总和。我国新增癌症病例居世界第一位，癌症也已成我国居民的第一死因，每年有207万人因癌症去世。目前在临床上，肿瘤的治疗手段主要以手术切除、化疗和放疗为主。而治疗恶性肿瘤时，手术的方法几乎不可能将扩散的肿瘤细胞完全切除，从而造成肿瘤反复发作；化疗和放疗虽然一定程度上可以辅助恶性肿瘤的治疗，但强烈的毒副作用对机体造成额外的巨大伤害，且治愈率很低。绝大部分化疗药物在杀死肿瘤细胞的同时都会对机体正常组织和器官造成不可逆的损伤。因此，传统的治疗技术无法解决肿瘤尤其是恶性肿瘤对人类健康的重大威胁。肿瘤的免疫治疗技术，是基于肿瘤免疫基本原理而开发和发展出来的、以免疫学手段达到对肿瘤细胞有效杀伤的一类肿瘤治疗技术。免疫系统对肿瘤细胞的杀伤具有很强的针对性和专一性，因此此类疾病的免疫学治疗技术具有传统治疗技术无法比拟的天然的高效性和靶向性。针对某一类型的肿瘤，成功的免疫学治疗方案可以激活机体产生足够的肿瘤细胞特性细胞毒性T淋巴细胞，可选择性杀死所有肿瘤细胞，和肿瘤的其他的疗法相比，免疫治疗是目前已知的惟一有望完全消灭肿瘤细胞的手段而对对机体正常细胞没有不良影响。近些年随着肿瘤免疫逃逸相关研究逐渐深入，使用单克隆抗体阻断共刺激分子通路已作为一种新的肿瘤免疫治疗手段逐渐被重视，也为肿瘤免疫治疗翻开了新的篇章。首个投入临床应用的针对负性共刺激信号通路阻断的药物是易普利姆玛(ipilimumab)作为B7/CTLA-4共刺激通路阻断剂，
ipilimumab被证实能有效提高晚期恶性黑素瘤患者的生存率，并在2011年被FDA批准用于治疗转移性恶性黑素瘤，但易普利姆玛能导致严重和致死性自身免疫相关疾病。紧随其后，程序性死亡分子-1(PD-1)通路阻断剂抗PD-1和PD-L1单克隆抗体也有了突破性的进展，可以阻断PD-1对T细胞的抑制作用，从而激活肿瘤患者体内的免疫效应细胞杀瘤效应，减少抑制性调节T细胞效应，以增强CTL杀伤癌细胞的功能已成为近年免疫治疗的热点。多项荷瘤动物实验表明，阻断PD-L1/PD-1通路可以增强抗肿瘤效应、延长生存期、改善预后。目前，多种针对PD-L1/PD-1通路阻断的单克隆抗体用于进展期恶性肿瘤的三期临床试验都在进行，PD-1抗体由于其广谱抗癌作用，对肾癌、胃癌、乳腺癌、膀胱癌、白血病、头颈癌、肠癌和脑瘤等癌症的临床疗效也正在二期或三期临床试验之中。然而由于体内稳定性差以及作用的多效性，要求连续灌输或频繁给药才能获得理想的治疗效果，动物实验中每次PD-1抗体的给药量通常为250ug/只小鼠，并需要每隔两天给药一次以维持药效，如此高剂量致使全身治疗时副作用较大，如引起免疫性小肠炎及严重的自身免疫疾病等副作用，限制了其的应用。因此，如何提供一种抗药物制剂，利用PD-1抗体，但具有良好的体内稳定性，具有提高的药效发挥并且副作用小，成为有待解决的问题。
技术实现思路
本专利技术提供一种抗肿瘤制剂，为由分散有有效成分PD-1阻断抗体和塞来昔布的海藻酸盐水溶液形成的水凝胶形式的抗肿瘤制剂。该制剂具有良好的体内稳定性、显著提高的抑制肿瘤细胞生长和转移的作用、扩大的抗瘤谱，以及降低的对机体的毒副作用。本专利技术还提供了一种抗肿瘤制剂的制备方法，通过将有效成分PD-1阻断抗体及塞来昔布分散在海藻酸盐溶液中，并形成水凝胶形式的可注射的抗肿瘤制剂。对个体施用该方法制成的抗肿瘤制剂，PD-1阻断抗体及塞来昔布表现出良好的体内稳定性和延长的缓释效果，更加利于所述有效成分药效的发挥，以及降低其使用剂量。非甾体类抗炎药，例如塞来昔布等已被证明可通过抑制多种肿瘤细胞增殖，促进细胞凋亡，抑制治肿瘤新生血管形成从而预防肿瘤发生及发展，在
预防肿瘤的发生、抑制肿瘤的生长、转移及在动物实验中取得了较好的肯定效果。但至今其临床应用仍然受限，主要是由于许多问题尚待解决，如用药时间较长，用药剂量偏大，小鼠实验显示通常需要每天口饲25mg/kg体重的剂量的塞来昔布才能具有抗肿瘤效果，致使胃肠道及心血管方面的副作用大，并且抗瘤谱较窄(主要用于结直肠癌的预防和早期治疗)。目前还没有报道显示将非甾体类抗炎药，例如塞来昔布与PD-1阻断抗体联合使用可以降低其用药量，扩大抗瘤谱，以及降低机体毒副作用的报道。本专利技术提供的一种抗肿瘤制剂，为由分散有有效成分PD-1阻断抗体和塞来昔布的海藻酸盐水溶液形成的水凝胶形式的抗肿瘤制剂，所述抗肿瘤制剂为注射制剂。在本专利技术的方案中，所述海藻酸盐的分子量为75,000–300,000g。进一步的，进一步的，所述海藻酸盐溶液混合物在交联剂存在下发生交联。所述交联剂为二价金属阳离子。更进一步的，所述二价金属阳离子由二价金属的硫酸盐或盐酸盐提供，所述二价金属为钙或镁。更进一步的，所述二价金属阳离子由CaSO4,MgCl2或CaCl2提供。更进一步的，所述抗肿瘤制剂为用于黑素瘤、乳腺癌、肾癌、胃癌、膀胱癌、白血病、头颈癌、肠癌或脑瘤的抗肿瘤制剂。本专利技术提供的一种抗肿瘤制剂的制备方法，包括：将海藻酸盐溶解在生理盐水中制成海藻酸盐溶液；在该海藻酸盐溶液中添加有效成分PD-1阻断抗体和塞来昔布，并使之分散在所述海藻酸盐溶液中，得到海藻酸盐溶液混合物；使所述海藻酸盐溶液混合物发生交联，形成水凝胶形式的抗肿瘤制剂，所述抗肿瘤制剂为注射制剂。进一步的，所述海藻酸盐的分子量为75,000–300,000g。对于本申请方案中使用的海藻酸盐，本领域技术人员可以在上述分子量范围内根据需要进行选择。本领域技术人员也可以直接使用商购的在上述分子量范围的一种或多种海藻酸盐。进一步的，所述海藻酸盐溶液混合物在交联剂存在下发生交联。所述交联剂为二价金属阳离子。更进一步的，所述二价金属阳离子由二价金属的硫酸盐或盐酸盐提供，所述二价金属为钙或镁。更进一步的，所述二价金属阳
离子由CaSO4,MgCl2或CaCl2提供。更进一步的，所述抗肿瘤制剂为用于黑素瘤、乳腺癌、肾癌、胃癌、膀胱癌、白血病、头颈癌、肠癌或脑瘤的抗肿瘤制剂。进一步的，在本申请的方案中，由于塞来昔布为粉末状不易溶于水，在将其分散在海藻酸盐溶液的过程中可采用超声法进行。更进一步的，制备本专利技术的抗肿瘤制剂的过程应在无菌条件下进行。本专利技术提供的一种抗肿瘤制剂可以通过皮下注射进行给药，来抑制肿瘤发生或杀伤肿瘤细胞。本专利技术的所述抗肿瘤制剂可以为单位制剂。所述单位制剂为满足一次给药所需有效成分的制剂，如一单位(针)针剂等。患者一次施用所需的药物的量可以方便地通过计算患者的体重和该患者一次用药所需单位体重剂量的乘积得到。例如，在制备药物的过程中，一般认为成人体重为50-70kg，可以最初可以通过实验动物与人的单位体重剂量之间的等效剂量换算关系来确定用药量。例如，可以根据FDA、SFDA等药品管理机构提出的指导意见，也可参考(黄继汉等，“药理试验中动物间和动物与人体间的等效剂量换算”，《中国临床药理学与治疗学》,2004Sep；9(9):1069-10本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种抗肿瘤制剂，其特征在于，为由分散有有效成分PD‑1阻断抗体和塞来昔布的海藻酸盐水溶液形成的水凝胶形式的抗肿瘤制剂，所述抗肿瘤制剂为注射制剂。

【技术特征摘要】
1.一种抗肿瘤制剂，其特征在于，为由分散有有效成分PD-1阻断抗体和塞来昔布的海藻酸盐水溶液形成的水凝胶形式的抗肿瘤制剂，所述抗肿瘤制剂为注射制剂。2.根据权利要求1所述的抗肿瘤制剂，其特征在于，所述抗肿瘤制剂还包括用于使所述海藻酸盐水溶液发生交联的交联剂。3.根据权利要求2所述的抗肿瘤制剂，其特征在于，所述海藻酸盐的分子量为75,000–300,000g，所述交联剂为二价金属阳离子。4.根据权利要求1所述的抗肿瘤制剂，其特征在于，所述抗肿瘤制剂为单位制剂。5.根据权利要求4所述的抗肿瘤制剂，其特征在于，所述单位制剂含有治疗有效量为20-30mg的PD-1阻断抗体和130-200mg的塞来昔布。6.根据权利要求1-5任一项所述的抗肿瘤制剂，其特征在于，所述抗肿瘤制剂为用于黑素瘤、乳腺癌、肾癌、胃癌...

【专利技术属性】
技术研发人员：王琳，李永奎，方敏，王征，张剑，宋煜，石洁，徐妞妞，王健，
申请(专利权)人：华中科技大学同济医学院附属协和医院，
类型：发明
国别省市：湖北;42