新型表皮生长因子受体抑制剂及其应用制造技术

本发明专利技术提供了新型表皮生长因子受体抑制剂及其应用，能够作为由于T790M变异引起的耐药性抑制剂。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及激酶抑制剂，具体涉及新型表皮生长因子受体抑制剂及其应用，能够作为由于T790M变异引起的耐药性抑制剂。
技术介绍
蛋白激酶在细胞信号传导中具有重要作用。它能将磷酸基团从ATP或GTP转移到功能蛋白的特定氨基酸残基上，从而引发一系列生化反应。表皮生长因子(EGFR)是一类研究较多的酪氨酸激酶，它们在多种肿瘤中有高表达。它们的表达与癌细胞增殖，转移等现象有关。因此以表皮生长因子受体(EGFR)为靶点的抑制剂是近年来抗肿瘤药物研究的重要方向之一。现在市场上有两类EGFR酪氨酸激酶抑制剂，可逆型和不可逆型抑制剂。作为第一代酪氨酸激酶抑制剂的吉非替尼(Gefitinib)和厄洛替尼(Erlotinib)是非常有效的治疗非小型细胞肺癌的可逆型抑制剂，但它们在临床上的应用都逐渐地表现出耐药性。其中约50％包含由外显子20编码的T790M突变(Kosaka et al.CCR 2006；Balak et al.CCR 2006and Engelmanm et al.Science),其它突变(如D761Y,L747S,T845A)只占不到5％；另外,还有约20％包含MET肿瘤基因扩增导致的耐药,而且,其中一半也并存着T790M突变.以上研究表明,T790M突变是对EGFR-TKIs耐药的主要原因。为了克服因T790M突变导致EGFR对ATP的结合能力恢复所引起的突变,正在研发非ATP竞争性的不可逆抑制剂如B2992、PF0299804等,虽然它们能与EGFR的ATP结合口袋处的Cys797形成共价键,在体内和体外实验中均显示出强于吉非替尼和厄洛替尼的抗T790M突变作用。但是临床试验表明,随即产生的放大或高表达T790M突变将导致对这些不可逆抑制剂的耐药；另一方面,由于受限于药物代谢动力学性质,它们在临床上很难达到可以抑制T790M突变所需的浓度。因此,本领域技术人员致力于开发出高药效、高选择性、低副作用的药物来治疗T790M引起的耐药性肿瘤。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一类具有更好药效和选择性的EGFR不可逆抑制剂,能够对抗T790M突变引起的耐药性,同时降低因抑制野生型EGFR而引起的毒副作用。临床试验表明本专利技术的化合物对T790M的抑制大大地强于野生型EGFR，故因抑制野生型EGFR而产生皮疹和腹泻等副作用大大降低。本专利技术的第一方面，提供了一种式I化合物及其药学上可接受的盐：式中，X为H、F、Cl；A为-N-；R1为C1-C8直链或支链烷基、或取代的C1-C8直链或支链烷基；R2为C1-C8直链或支链烷基、C1-C8直链或支链烷氧基、取代的C1-C8直链或支链烷基、取代的C1-C8直链或支链烷氧基、或其中n为0、1、2、3、或4，R3为C1-C8直链或支链烷基、或取代的C1-C8直链或支链烷基，R4为C1-C8直链或支链烷基、取代的C1-C8直链或支链烷基、或-C(＝O)R5，R5为C1-C8直链或支链烷基、取代的C1-C8直链或支链烷基；或者，R1与R2连接成环(优选地为3-15元环，更优选地为4-13元环，最优选地为5、6、7、或8元环)；其中，各取代是指烷基上的一个或多个H被选自下组的取代基取代：F、Cl、Br、I、羟基。在另一优选例中，R1为C1-C4直链或支链烷基、或取代的C1-C4直链或支链烷基，优选地为甲基。在另一优选例中，n为2、或3。在另一优选例中，R1、A、和R2连接成6-8元的取代或未取代的环。在另一优选例中，R1、A、和R2连接成6元的取代或未取代的环。在另一优选例中，当R1、A、和R2连接成环时，所述环上的氢被选自下组的取代基取代：C1-C4直链或支链烷基、取代的C1-C4直链或支链烷基、和n、R3和R4分别定义如上。在另一优选例中，X为F、或Cl。在另一优选例中，所述化合物选自：在另一优选例中，所述药学上可接受的盐选自：氢氟酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐、苯磺酸盐、萘磺酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、苹果酸盐、草酸盐、马来酸盐、水杨酸盐。本专利技术的第二方面，提供了本专利技术第一方面所述的化合物的制备方法，包括步骤(i)，式II化合物与式III化合物反应生成式I化合物在另一优选例中，所述步骤(i)中，在酰氯存在的条件下进行反应。在另一优选例中，所述方法中，在步骤(i)之前还包括步骤(ii)：使用式IV化合物生成式II化合物。在另一优选例中，所述步骤(ii)在铁存在的条件下进行反应。在另一优选例中，所述所述方法中，在步骤(ii)之前还包括步骤(iii)：式V化合物与式VI化合物反应生成式IV化合物。本专利技术的第三方面，提供了如本专利技术第一方面所述的化合物或其药学上可接受的盐的用途，所述用途为用于制备药物，所述药物：(i)用作表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂；和/或(ii)用作T790M突变的抑制剂；和/或(iii)用于预防和/或治疗肿瘤。在另一优选例中，所述肿瘤为T190M突变引起的耐药性肿瘤。在另一优选例中，所述EGFR为T190M突变的EGFR。所述肿瘤选自：肝癌、肺癌(包括纵隔癌)、口腔上皮癌、鼻咽癌、甲状腺癌、食道癌、淋巴癌、胸腔癌、消化道癌、胰腺癌、肠癌、乳腺癌、卵巢癌、子宫癌、肾癌、胆囊癌、胆管癌、中枢神经癌、睾丸癌、膀胱癌、前列腺癌、皮肤癌、黑色素瘤、肉癌、脑癌、血癌(白血病)、宫颈癌、胶质瘤、胃癌、或腹水瘤。在另一优选例中，所述肿瘤为非小细胞肺癌。本专利技术的第四方面，提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含：(i)本专利技术第一方面所述的化合物或其药学上可接受的盐；和(ii)药学上可接受的载体。在另一优选例中，所述药物组合物中还包括吉非替尼(Gefitinib)和/或厄洛替尼(Erlotinib)。本专利技术的第五面，提供了一种体外非治疗性的抑制EGFR的方法，所述方法包括步骤：将本专利技术第一方面所述的化合物与所述EGFR接触，从而抑制所述EGFR的活性。本专利技术的第六方面，提供了一种治疗或预防肿瘤的方法，所述方法包括步骤：给肿瘤患者施用治疗或预防有效量的本专利技术第一方面所述的化合物或本专利技术第四方面所述的药物组合物。应理解，在本专利技术范围内中，本专利技术的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。具体实施方式本专利技术人通过广泛而深入的研究，获得一种新型的表皮生长因子受体抑制剂，实验结果表明，本专利技术的化合物对表皮生长因子受体具有显著的抑制作用。术语本专利技术的上下文中，术语“烷基”表示饱和的线性或支链烃部分，例如-CH3或-CH(CH3)2。本专利技术的上下文中，术语“亚烷基”表示-CnH2n-的线性或支链有机二价官能团，其中n为1-8，也可以为1-6、或1-4，如亚甲基-CH2-、亚乙基-CH2CH2-等。本专利技术的上下文中，术语“烷氧基”表示-O-(C1-8烷基)基团，如-OCH3、-OCH2CH3。本专利技术的上下文中，术语“亚烷氧基”表示-O-(C1-8亚烷基)基团，如-OCH2-、-OCH2CH2-。除非另外说明，本文所述的烷基、亚烷基、烷氧基和亚烷氧基同时包括取代的和未取代的基团。烷基、亚烷基、烷氧基和亚烷氧基上可能的取代基包括，但不限于：C1-C10烷基本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式I化合物及其药学上可接受的盐：式中，X为H、F、Cl；A为‑N‑；R1为C1‑C8直链或支链烷基、或取代的C1‑C8直链或支链烷基；R2为C1‑C8直链或支链烷基、C1‑C8直链或支链烷氧基、取代的C1‑C8直链或支链烷基、取代的C1‑C8直链或支链烷氧基、或其中n为0、1、2、3、或4，R3为C1‑C8直链或支链烷基、或取代的C1‑C8直链或支链烷基，R4为C1‑C8直链或支链烷基、取代的C1‑C8直链或支链烷基、或‑C(＝O)R5，R5为C1‑C8直链或支链烷基、取代的C1‑C8直链或支链烷基；或者，R1与R2连接成环(优选地为3‑15元环，更优选地为4‑13元环，最优选地为5、6、7、或8元环)；其中，各取代是指烷基上的一个或多个H被选自下组的取代基取代：F、Cl、Br、I、羟基。

【技术特征摘要】
1.一种式I化合物及其药学上可接受的盐：式中，X为H、F、Cl；A为-N-；R1为C1-C8直链或支链烷基、或取代的C1-C8直链或支链烷基；R2为C1-C8直链或支链烷基、C1-C8直链或支链烷氧基、取代的C1-C8直链或支链烷基、取代的C1-C8直链或支链烷氧基、或其中n为0、1、2、3、或4，R3为C1-C8直链或支链烷基、或取代的C1-C8直链或支链烷基，R4为C1-C8直链或支链烷基、取代的C1-C8直链或支链烷基、或-C(＝O)R5，R5为C1-C8直链或支链烷基、取代的C1-C8直链或支链烷基；或者，R1与R2连接成环(优选地为3-15元环，更优选地为4-13元环，最优选地为5、6、7、或8元环)；其中，各取代是指烷基上的一个或多个H被选自下组的取代基取代：F、Cl、Br、I、羟基。2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R1为C1-C4直链或支链烷基、或取代的C1-C4直链或支链烷基，优选地为甲基。3.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R1、A、和R2连接成6-8元的取代或未取代的环。4.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，当R1、A、和R2...

【专利技术属性】
技术研发人员：王能辉，
申请(专利权)人：宁波文达医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江;33