哌喹氮氧化物在制备抗疟疾药物中的应用制造技术

本发明专利技术公开了哌喹单氮氧化物和/或哌喹双氮氧化物或其药学上可接受的盐在制备抗疟疾药物中的用途。本发明专利技术意外的发现，哌喹单氮氧化物和哌喹双氮氧化物对疟原虫的生长和裂殖体的发育具有非常明显的抑制作用，体外试验证明，哌喹单氮氧化物和哌喹双氮氧化物在较低浓度(7.8nM)下就能表现出对疟原虫裂殖体发育的抑制活性；体内试验证明，口服哌喹单氮氧化物和/或哌喹双氮氧化物能够对恶性疟原虫具有显著的抑制作用。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及药物化学领域，具体涉及一类哌喹氮氧化物在制备抗疟疾药物中的应用。
技术介绍
疟疾是一种由按蚊叮咬或输入带疟原虫者的血液而感染疟原虫所引起的虫媒传染病。恶性疟的治疗方案目前主要采用世界卫生组织(WHO)推荐的“以青蒿素为基础的联合疗法”(ACT)，即青蒿素类药物联合另一个长效抗疟药物。其中哌喹(Piperaquine；1,3-双[4-(7-氯-喹啉-4-基)哌嗪-1-基]丙烷)为WHO推荐的长效抗疟药之一，其常以磷酸盐形式存在，分子式为C29H32N6Cl2·4H3PO4·4H2O。但是，哌喹的作用缓慢，在人体和动物体内要历经氮氧化、羧酸化等代谢过程，形成多种代谢产物，其中，哌喹单氮氧化物和哌喹双氮氧化物是哌喹在体内的两种主要代谢产物，但目前对这两种代谢产物的研究主要集中于化合物的结构鉴定和制备方法的研究，而对于化合物的化学性质、生物活性和用途的研究较少，仅根据化合物的分子结构也难以推断其生物活性和用途。对于哌喹氮氧化物是否具有抗疟活性，目前有研究提到其是不具备抗疟活性的这导致它会引导人们在后续的研究中不去考虑或很难想到哌喹氮氧化物在抗疟疾方面应用的可能性(由于相反技术教导的存在，容易使技术人员形成思维定式)，阻碍了人们对该
的研究和开发，从而形成了一定的技术偏见，这进一步制约了哌喹氮氧化物在制备抗疟疾药物中的应用。
技术实现思路
针对上述现有技术，本专利技术人经过创造性的劳动和大量的试验，对哌喹体内和体外的抗疟活性做了深入的研究，并且惊奇的发现，哌喹单氮氧化物和哌喹双氮氧化物对疟原虫的生长和裂殖体的发育具有非常明显的抑制作用，能有效治疗疟疾，可用于制备抗疟疾类药物。由此提供了下述专利技术：根据本专利技术的第一方面，提供哌喹单氮氧化物和/或哌喹双氮氧化物或其药学上可接受的盐在制备抗疟疾药物中的用途；所述哌喹单氮氧化物和/或哌喹双氮氧化物的结构分别如式I和式II所示：其中，R1为Cl或H，R2为Cl或H，R3为H或OH，n＝1或2。所述药学上可接受的盐为硫酸盐、盐酸盐、磷酸盐或为复合物形式。进一步的，所述哌喹单氮氧化物为1-[4-(7-氯-喹啉-4-基)哌嗪-1-基],3-[4-(1-氧-7-氯-喹啉-4-基)哌嗪-1-基]丙烷；所述哌喹双氮氧化物1,3-双[4-(1-氧-7-氯-喹啉-4-基)哌嗪-1-基]丙烷。根据本专利技术的第二方面，提供一种抗疟疾药物，该药物包含有效量的上述哌喹单氮氧化物和/或哌喹双氮氧化物或其药学上可接受的盐。优选的，所述抗疟疾药物还包含一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂和/或稀释剂。优选的，所述抗疟疾药物还包含一种或多种药学上或食品学上可接受的辅料。所用的辅料可以是碳酸镁、硬脂酸镁、滑石粉、糖或乳糖。优选的，所述抗疟疾药物为固体口服制剂、液体口服制剂或注射剂。进一步优选的，所述抗疟疾药物为片剂、分散片、肠溶片、胶囊、颗粒剂、干粉剂、口服溶液剂、注射用小水针、注射用冻干粉针、大输液或小输液。优选的，所述固体口服制剂中，哌喹单氮氧化物和/或哌喹双氮氧化物或其药学上可接受的盐的重量百分含量为10-90％，优选为60-80％。本专利技术的有益效果：本专利技术在现有技术中存在相反技术教导的情况下，在付出了创造性的劳动后，意外的发现，哌喹单氮氧化物和哌喹双氮氧化物对疟原虫的生长和裂殖体的发育具有非常明显的抑制作用，体外试验证明，哌喹单氮氧化物和哌喹双氮氧化物在较低浓度(7.8nM)下就能表现出对疟原虫裂殖体发育的抑制活性；体内试验证明，哌喹单氮氧化物和/或哌喹双氮氧化物能够对恶性疟原虫具有显著的抑制作用。本专利技术的哌喹氮氧化物抗疟活性的实验设计科学严谨，实验结果充分证明了哌喹氮氧化物具有非常好的抗疟活性，可用于抗疟疾药物的开发研究。附图说明图1：化合物1-[4-(7-氯-喹啉-4-基)哌嗪-1-基],3-[4-(1-氧-7-氯-喹啉-4-基)哌嗪-1-基]丙烷的高分辨质谱图(HRMS)；图2：化合物1,3-双[4-(1-氧-7-氯-喹啉-4-基)哌嗪-1-基]丙烷的高分辨质谱图(HRMS)；图3：化合物1-[4-(7-氯-喹啉-4-基)哌嗪-1-基],3-[4-(1-氧-7-氯-喹啉-4-基)哌嗪-1-基]丙烷的核磁共振氢谱图(1H-NMR)；图4：化合物1-[4-(7-氯-喹啉-4-基)哌嗪-1-基],3-[4-(1-氧-7-氯-喹啉-4-基)哌嗪-1-基]丙烷的核磁共振碳谱图(13C-NMR)；图5：化合物1,3-双[4-(1-氧-7-氯-喹啉-4-基)哌嗪-1-基]丙烷的核磁共振氢谱图(1H-NMR)；图6：化合物1,3-双[4-(1-氧-7-氯-喹啉-4-基)哌嗪-1-基]丙烷的核磁共振碳谱图(13C-NMR)。图7：化合物1-[4-(7-氯-喹啉-4-基)哌嗪-1-基],3-[4-(1-氧-7-氯-喹啉-4-基)哌嗪-1-基]丙烷(M1)和1,3-双[4-(1-氧-7-氯-喹啉-4-基)哌嗪-1-基]丙烷(M2)的典型体内抗疟活性图片；其中，a：给药溶剂处理的疟原虫，b：哌喹(4mg/kg)处理的疟原虫，c：哌喹单氮氧化物M1(4mg/kg)处理的疟原虫，d：哌喹双氮氧化物M2(4mg/kg)处理的疟原虫。具体实施方式结合实施例对本专利技术作进一步的说明，应该说明的是，下述说明仅是为了解释本专利技术，并不对其内容进行限定。实施例1：哌喹单氮氧化物和哌喹双氮氧化物的合成(1)将哌嗪(4.3g，5.05mol)与Na2CO3(4g)混溶于20mL乙醇，再加入4-7二氯喹啉(5g，2.525mol)的乙醇(15mL)溶液，在80℃反应3h，将反应液在室温下回流反应3h，反应结束将反应液溶剂蒸干，加入水(30mL)，然后用乙酸乙酯萃取(3×15mL)，合并有机层，用Na2SO4干燥，将有机溶剂蒸干，过硅胶柱纯化样品(洗脱剂：甲醇二氯甲烷)得淡黄色固体化合物3。合成路线如下：(2)将哌嗪(0.04g，0.2336mmol)和NaHCO3(4.0g)混溶于30mL乙醇中，再加化合物5(0.05g，0.2336mmol)，反应溶液搅拌回流4h，不稳定层蒸干，加水(20mL)，再用乙酸乙酯萃取(3×50mL)合并有机层，用Na2SO4干燥浓缩，过硅胶柱纯化样品(洗脱剂：二氯甲烷甲醇溶液)得到化合物6。合成路线如下：(3)将化合物3(0.1g，0.38m mol)，化合物6(0.2g，0.809mmol)与NaHCO3(0.08g)混溶于5mL乙醇，再加入1,3-二溴丙烷(0.24g，1.14mmol)，混合液加热回流6h，再用乙酸乙酯萃取(3×50mL)合并有机层，用Na2SO4干燥浓缩，溶剂蒸干，硅胶柱层析纯化(洗脱剂：含10-50％甲醇的二氯甲烷溶液)得到黄色固体粉末化合物7和8。合成路线如下：对化合物7和8进行结构鉴定，具体如下：(1)高分辨质谱分析：采用美国Thermo公司LTQ-Orbitrap XL高分辨质谱仪进行分析；电喷雾离子化方式；毛细管温度300℃；扫描范围：m/z 50-1500。结果表明，所得化合物7的[M+H]+离子和[M+2H]2+离子分别为m/z 551.2085和276.1085，表明化合物7的分子量为550.2015，分子式为C29H32N6O本文档来自技高网...

【技术保护点】
哌喹单氮氧化物和/或哌喹双氮氧化物或其药学上可接受的盐在制备抗疟疾药物中的用途；所述哌喹单氮氧化物和/或哌喹双氮氧化物的结构分别如式I和式II所示：其中，R1为Cl或H，R2为Cl或H，R3为H或OH，n＝1或2。

【技术特征摘要】
1.哌喹单氮氧化物和/或哌喹双氮氧化物或其药学上可接受的盐在制备抗疟疾药物中的用途；所述哌喹单氮氧化物和/或哌喹双氮氧化物的结构分别如式I和式II所示：其中，R1为Cl或H，R2为Cl或H，R3为H或OH，n＝1或2。2.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述药学上可接受的盐为硫酸盐、盐酸盐、磷酸盐或为复合物形式。3.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述哌喹单氮氧化物为1-[4-(7-氯-喹啉-4-基)哌嗪-1-基],3-[4-(1-氧-7-氯-喹啉-4-基)哌嗪-1-基]丙烷。4.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述哌喹双氮氧化物1,3-双[4-(1-氧-7-氯-喹啉-4-基)哌嗪-1-基]丙烷。5.一种抗疟疾药物，该药物包含有效量的权利要求1所述的哌喹单氮氧化物和/或哌喹...

【专利技术属性】
技术研发人员：邢杰，孟凡英，周洪昌，蔡天宇，刘慧香，杨爱娟，
申请(专利权)人：山东大学，
类型：发明
国别省市：山东;37