CBP/EP300布罗莫结构域抑制剂用于癌症免疫疗法的用途制造技术

本发明专利技术涉及CBP/EP300布罗莫结构域抑制剂用于治疗癌症的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】相关申请的交叉引用本申请要求2013年10月11日提交的美国临时申请系列号61/890,041的权益和优先权，通过引用的方式将其整体并入。序列表本申请包含已以ASCII形式电子提交的序列表且通过引用的方式将其整体并入。所述2014年10月10日生成的ASCII拷贝命名为01075.004WO1_SL.txt且大小为53,084字节。
本申请涉及CBP/EP300布罗莫结构域抑制剂用于治疗癌症的用途。背景染色质是组成染色体的DNA和蛋白的复杂组合。已发现其在真核细胞核内且分为异染色质(聚集)和常染色质(伸展)形式。染色质的主要组分为DNA和蛋白。组蛋白是染色质的主要蛋白组分，其作为DNA缠绕在其周围的卷轴发挥作用。染色质的功能是将DNA包装成为较小体积来适合细胞、强化DNA以允许有丝分裂和减数分裂并作为控制表达和DNA复制的机制发挥作用。染色质结构通过对组蛋白的一系列翻译后修饰控制，特别是组蛋白H3和H4，且大多在延伸超过核心核小体结构的\组蛋白尾\内。组蛋白尾倾向于无蛋白-蛋白相互作用且也是组蛋白最易于发生翻译后修饰的部分。这些修饰包括乙酰化、甲基化、磷酸化、泛素化、SUMO化。这些表观遗传标志物通过将标签置于组蛋白尾内特定残基上的特定酶写入和清除，由此形成表观遗传密码，其随后由细胞解读以允许对染色质进行基因特异性调节并由此进行转录。对于全部种类的蛋白，组蛋白是对翻译后修饰最敏感的蛋白。组蛋白修饰是动态的，这是由于其可响应特定刺激进行添加或去除，且这些修饰指导染色质的结构变化以及在基因转录中的改变。不同种类的酶即组蛋白乙酰转移酶(HAT)和组蛋白脱乙酰酶(HDAC)乙酰化或脱乙酰化特定的组蛋白赖氨酸残基(Struhl K.,Genes Dev.,1989,12,5,599-606)。组蛋白的共价修饰是控制基因表达的根本机制，且为真核细胞中起作用的主要表观遗传机制之一(Kouzarides,Cell,128,693-705(2007))。由于不同的转录状态限定根本的细胞过程，诸如细胞类型特异化、谱系承担、细胞活化和细胞死亡，因此其异常调节是一系列疾病的核心(Medzhitov等人,Nat.Rev.Immunol.,9,692-703(2009)；Portela等人,Nat.Biotech.,28,1057-1068(2010))。基因表达表观遗传控制的根本部分是通过含有与这种修饰结合的特定基序的蛋白对组蛋白修饰进行解读。其中，布罗莫结构域演变为与乙酰化组蛋白结合且由此其表示染色质结构和基因转录间的根本连接(Fillipakoppoulos等人,Cell,149,214-231(2012))。约110个氨基酸长的布罗莫结构域发现于大量的染色质-相关蛋白中且已在约70个人蛋白中得以识别，其经常邻近其他蛋白基序(Jeanmougin F.,等人,Trends Biochem.Sci.,1997,22,5,151-153；和Tamkun J.W.,等人,Cell,1992,7,3,561-572)。布罗莫结构域和修饰的组蛋白间的相互作用可能是染色质结构改变和基因调节下的重要机制。包含布罗莫结构域的蛋白已牵涉包括癌症、炎症和病毒复制的疾病过程。参见例如Prinjha等人,Trends Pharm.Sci.,33(3):146-153(2012)和Muller等人,Expert Rev.,13(29):1-20(2011年9月)。细胞类型特异性和适当的组织功能性需要受环境密切影响的不同转录程序的严密控制。该转录动态平衡的改变直接与多种疾病状态相关，尤其是癌症、免疫炎症、神经系统病症和代谢性疾病。布罗莫结构域位于发挥控制不同疾病相关转录通路功能的核心染色质修饰复合物中。其通过包含布罗莫结构域的蛋白中的突变与癌症以及免疫和神经系统功能异常相关而凸显。因此，贯穿该家族对布罗莫结构域的选择性抑制将创造作为人功能异常的新型治疗剂的各种机会。对于癌症、免疫学病症和其他布罗莫结构域相关疾病的治疗存在需求。专利技术概述本专利技术一方面是用于在动物中治疗癌症的方法，其包括施用有效量的CBP/EP300布罗莫结构域抑制剂至动物。本专利技术的另一方面是在个体中用于治疗癌症或延迟癌症进展的方法，其包括施用有效量的CBP/EP300布罗莫结构域抑制剂至所述个体。本专利技术的一方面是在患有癌症的个体中增强免疫功能的方法，其包括施用有效量的CBP/EP300布罗莫结构域抑制剂。在一些实施方案中，个体中的CD8 T细胞相对施用CBP/EP300布罗莫结构域抑制剂前具有增强的致敏、活化、增殖和/或细胞杀伤活性。在一些实施方案中，CD8 T细胞的数目相对施用CBP/EP300布罗莫结构域抑制剂前有所升高。在一些实施方案中，所述CD8 T细胞是抗原特异性CD8 T细胞。在一些实施方案中，所述癌症具有升高的T-细胞浸润水平。在一些实施方案中，所述癌症与增加的肿瘤内Treg细胞密度相关。在一些实施方案中，所述癌症选自下组：听神经瘤、急性白血病、急性淋巴细胞性白血病、急性髓细胞性白血病、急性T-细胞白血病、基底细胞癌、胆管癌、膀胱癌、脑癌、乳腺癌、支气管癌、子宫颈癌、软骨肉瘤、脊索瘤、绒毛膜癌、慢性白血病、慢性淋巴细胞白血病、慢性髓细胞性白血病、慢性骨髓性白血病、结肠癌、结肠直肠癌、颅咽管瘤、囊腺癌、弥漫性大B细胞淋巴瘤、不良增生性改变、胚胎性癌、子宫内膜癌、内皮性肉瘤、室管膜瘤、上皮癌、红白血病、食道癌、雌激素受体阳性乳腺癌、原发性血小板增多症、尤因氏瘤(Ewing's tumor)、纤维肉瘤、滤泡型淋巴瘤、生殖细胞睾丸癌、神经胶质瘤、成胶质细胞瘤、胶质肉瘤、重链病、头颈癌、成血管细胞瘤、肝癌、肝细胞癌、激素不敏感性前列腺癌、平滑肌肉瘤、白血病、脂肪肉瘤、肺癌、淋巴管内皮肉瘤、淋巴管肉瘤、成淋巴细胞白血病、淋巴瘤、T-细胞或B-细胞来源的淋巴系统恶性肿瘤、髓样癌、成神经管细胞瘤、黑素瘤、脑膜瘤、间皮瘤、多发性骨髓瘤、髓细胞性白血病、骨髓瘤、粘液肉瘤、成神经细胞瘤、NUT中线癌(NMC)、非小细胞肺癌(NSCLC)、少突神经胶质瘤、口腔癌、骨源性肉瘤、卵巢癌、胰腺癌、乳头状腺癌、乳头状癌、松果体瘤、真性红细胞增多症、前列腺癌、直肠癌、肾细胞癌、成视网膜细胞瘤、横纹肌肉瘤、肉瘤、皮脂腺癌、精原细胞瘤、皮肤癌、小细胞肺癌、实体瘤(癌和肉瘤)、小细胞肺癌、胃癌、鳞状细胞癌、滑膜瘤、汗腺癌、甲状腺癌、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症(Waldenstrom's macroglobulinemia)、睾丸肿瘤、子宫癌和维尔姆斯瘤(Wilms'tumor)。在一些实施方案中，所述癌症是黑素瘤、NSCLC、肾癌、卵巢癌、结肠癌、胰腺癌、肝细胞癌或乳腺癌。在一些实施方案中，所述癌症是NSCLC、卵巢癌、胰腺癌、肝细胞癌或乳腺癌。在一些实施方案中，所述癌症是黑素瘤、NSCLC或肾细胞癌。在一些实施方案中，所述CBP/EP300布罗莫结构域抑制剂抑制CBP。在一些实施方案中，所述CBP/EP300布罗莫结构域抑制剂抑制EP300。在一些实施方案中，所述方法抑制Treg功能。在一些实施方案中，所述方法减少CD8+T细胞的T细胞衰竭。在一些实施方案中，所述CBP\本文档来自技高网...

【技术保护点】
用于在个体中治疗癌症或延迟癌症进展的方法，其包括施用有效量的CBP/EP300布罗莫结构域抑制剂至所述个体。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.10.11 US 61/890,0411.用于在个体中治疗癌症或延迟癌症进展的方法，其包括施用有效量的CBP/EP300布罗莫结构域抑制剂至所述个体。2.在患有癌症的个体中增强免疫功能的方法，其包括施用有效量的CBP/EP300布罗莫结构域抑制剂至所述个体。3.权利要求1或2的方法，其中所述个体中的CD8T细胞相对施用CBP/EP300布罗莫结构域抑制剂前具有增强的致敏、活化、增殖和/或细胞杀伤活性。4.权利要求3的方法，其中所述CD8T细胞的数目相对施用CBP/EP300布罗莫结构域抑制剂前是升高的。5.权利要求3-4中任一项的方法，其中所述CD8T细胞是抗原特异性CD8T细胞。6.权利要求1-5中任一项的方法，其中所述癌症具有升高的T-细胞浸润水平。7.权利要求1-6中任一项的方法，其中所述癌症与增加的肿瘤内Treg细胞密度相关。8.权利要求1-7中任一项的方法，其中所述癌症选自下组：听神经瘤、急性白血病、急性淋巴细胞性白血病、急性髓细胞性白血病、急性T-细胞白血病、基底细胞癌、胆管癌、膀胱癌、脑癌、乳腺癌、支气管癌、子宫颈癌、软骨肉瘤、脊索瘤、绒毛膜癌、慢性白血病、慢性淋巴细胞白血病、慢性髓细胞性白血病、慢性骨髓性白血病、结肠癌、结肠直肠癌、颅咽管瘤、囊腺癌、弥漫性大B细胞淋巴瘤、不良增生性改变、胚胎性癌、子宫内膜癌、内皮性肉瘤、室管膜瘤、上皮癌、红白血病、食道癌、雌激素受体阳性乳腺癌、原发性血小板增多症、尤因氏瘤、纤维肉瘤、滤泡型淋巴瘤、生殖细胞睾丸癌、神经胶质瘤、成胶质细胞瘤、胶质肉瘤、重链病、头颈癌、成血管细胞瘤、肝癌、肝细胞癌、激素不敏感性前列腺癌、平滑肌肉瘤、白血病、脂肪肉瘤、肺癌、淋巴管内皮肉瘤、淋巴管肉瘤、成淋巴细胞白血病、淋巴瘤、T-细胞或B-细胞来源的淋巴系统恶性肿瘤、髓样癌、成神经管细胞瘤、黑素瘤、脑膜瘤、间皮瘤、多发性骨髓瘤、髓细胞性白血病、骨髓瘤、粘液肉瘤、成神经细胞瘤、NUT中线癌(NMC)、非小细胞肺癌(NSCLC)、少突神经胶质瘤、口腔癌、骨源性肉瘤、卵巢癌、胰腺癌、乳头状腺癌、乳头状癌、松果体瘤、真...

【专利技术属性】
技术研发人员：B·K·阿尔布雷克特，J·E·奥迪亚，S·拜隆，A·科克伦，A·科特，T·克劳福德，B·福伯，S·高希，JC·哈曼格，G·哈齐瓦西利乌，H·贾亚拉姆，J·金，J·M·洛拉，S·马格努森，I·梅尔曼，F·A·罗梅罗，A·M·泰勒，V·崔，
申请(专利权)人：基因泰克公司，星座制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：美国;US