官能化的苯并吡喃化合物及其用途制造技术

本发明专利技术主要涉及抗癌剂。特别地，本发明专利技术涉及选择的苯并吡喃化合物，其制备以及它们在用于治疗癌症和降低癌症复发发生率或风险的方法中的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术主要涉及抗癌剂。特别地，本专利技术涉及选择的苯并吡喃化合物，其制备以及它们在用于治疗癌症和降低癌症复发发生率或风险的方法中的用途。专利技术背景在全世界癌症每年杀死成千上万的人。在各种各样癌症的治疗和预防上已经取得了重大突破。例如乳腺癌已经找到早期筛查方案以及各种外科手术技术。然而，这些经常被证明在身体和情感上都使人虚弱衰弱。此外，经受手术和随后化疗的患者往往会经历复发。近年来的研究已经表明癌细胞的异质致癌潜能，这产生了癌症干细胞(CSC)假说。简而言之，这一假说认为肿瘤中只有一小部分细胞具有干细胞样的功能，包括无限增殖潜能。在文献中其他证据支持肿瘤是具有分层细胞组织的复杂异构器官样系统，而不是简单地为单一谱系肿瘤细胞的集合这样的概念。初始肿瘤细胞保留产生处于不同分化水平的不同后代的能力，从无限制的多能干细胞至定向祖细胞，至完全分化的衰老的子代细胞，以这样的方式，肿瘤细胞群本身是异质的，加入由同样存在于肿瘤细胞中的免疫，基质和血管内皮细胞提供的结构。“癌器官”或肿瘤中的一些细胞有继续增殖的潜能。从而这些肿瘤细胞的系统发育表明存在保留了自我更新能力同时也常常拥有产生分化后代能力的细胞群。因此，肿瘤干细胞被定义为在肿瘤中具有自我更新能力，并导致包括肿瘤的癌细胞的异质性的细胞。事实上实验室的证据证实注射分离的卵巢、脑、结肠、乳腺、前列腺或胰腺癌干细胞样细胞至功能低下小鼠中导致表型上与原发肿瘤相同并且包含干细胞样和非干细胞样细胞两者的肿瘤形成。因此，有两个不同的群体；相对分化好的具有有限的增殖能力的形成表型上表征疾病的肿瘤主体的子集，和第二个较少的较低分化的包含克隆形成性CSC的子集。重要的是，CSC表现出多药耐药性，通过允许它们幸免于毒性损伤(包括目前用于治疗癌症的多种药物)而有助于它们长寿以及转移潜能的额外特性。因此，需要开发特异性靶向干细胞群自我更新能力的新治疗方法，从而抑制来源于对常规疗法抗性的肿瘤复发根源。对于其他恶性肿瘤描述过的假定CSC标志物，包括急性髓系白血病(CD34-阳性/CD38-阴性)、乳腺癌(CD44-阳性/CD24-阴性/-低/Lin阴性)、前列腺癌(CD44-阳性/_2_1-高/CD133-阳性)和脑癌(CD133阳性/Nestin阳性)，已反映了那些由正常组织对应物的原始状态表达的那些。最近的证据证实CD44+卵巢癌细胞还具有在免疫功能低下小鼠中形成肿瘤的能力。与其他CSC表型一样，卵巢癌干细胞生长缓慢，形成了化疗耐性并且在免疫功能低下小鼠中形成与原始肿瘤表型相同的肿瘤，因为主要有形成肿瘤主体的CD44-ve细胞和小部分CD44+ve细胞。尽管使用最初导致治疗响应的化疗和放射方式，但许多晚期癌复发。例如，对胶质母细胞瘤的照射可以导致显著放射响应，然而这些肿瘤往往还会复发并导致患者死亡。通常，胶质母细胞瘤以结节型复发，表明能够承受传统细胞毒疗法，包括放射疗法的复发性肿瘤细胞的克隆或多克隆来源，导致疾病的复发。此外，复发的肿瘤还证明肿瘤细胞群体相对于CSC和非CSC的异质性以及在组织学和细胞遗传学上的差异。这表明，繁殖原始肿瘤的CSC可能承受治疗干涉以重新繁殖复发肿瘤，甚至在肿瘤主体已通过切除或放化疗去除，因此，有CSC是治疗后肿瘤复发根源的概念。治疗策略上导致开发攻击CSC的独特靶向剂的转变可能强化癌症治疗并且延长许多患者的存活。本专利技术人出乎意料地发现，选择苯并吡喃化合物能够对非-CSC以及CSC产生强大的生物学作用。这种化合物为治疗癌症并且降低癌症复发的发生率或风险提供了可选择的化疗策略。
技术实现思路
在第一方面中本专利技术提供通式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐、水化物、衍生物、溶剂化物或前药，其中：R1选自由下列组成的组：H和C1-C6烷基，R2选自由下列组成的组：OH和C1-C6烷氧基，R3选自由下列组成的组：H、C1-C6烷基和卤代，R10至R12独立地选自由下列组成的组：OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和卤代，R13选自由下列组成的组：OH、C1-C6烷氧基、NH2、NHMe、NHEt、N(Me)2和N(Et)2，R14和R15独立地选自由下列组成的组：H、OH、C1-C6烷基和卤代，或R13以及R14和R15中的一个形成下列结构：在第二方面中本专利技术提供了包含根据第一方面的式(I)的化合物的药物组合物，与药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂一起。在第三方面中本专利技术提供了在需要治疗的受治疗者中治疗癌的方法，所述方法包括向受治疗者施用治疗上有效量的根据第一方面的式(I)的化合物或第二方面的组合物。所述方法还可包括施用另一种化疗剂。癌可以是已经复发的癌。癌可以是耐受一种或多种化疗剂的。癌可以是胰腺癌、结肠癌、黑色素瘤、前列腺癌、脑癌(包括儿童和成人)、卵巢癌、乳腺癌、肺癌、肝癌、子宫癌、神经母细胞瘤、间皮瘤、恶性腹水或腹膜癌。在第四方面中本专利技术提供了根据第一方面的式(I)的化合物在制造用于治疗癌的药物中的用途。所述药物还可包括另一种化疗剂或与另一种化疗剂一起施用。在第五方面中本专利技术提供了根据第一方面的式(I)的化合物用于治疗癌。在第六方面中本专利技术提供了在被认为具有癌复发风险的受治疗者中降低癌复发发生率或风险的方法，所述方法包括向受治疗者施用有效量的根据第一方面的式(I)的化合物或第二方面的组合物。受治疗者可以是癌症缓解的受治疗者。受治疗者可以从卵巢癌、脑癌或其他肿瘤诸如上文提到的那些中的一个或多个缓解的。在第七方面中本专利技术提供了根据第一方面的式(I)的化合物在制造用于在被认为具有癌复发风险的受治疗者中降低癌复发发生率或风险的药物中的用途。在第八方面中本专利技术提供了根据第一方面的式(I)的化合物在被认为具有癌复发风险的受治疗者中降低癌复发发生率或风险中的用途。在第九方面中本专利技术提供诱导癌干细胞中细胞凋亡或抑制癌干细胞增殖的方法，所述方法包括使癌干细胞与有效量的根据第一方面的式(I)的化合物接触。癌干细胞可以是卵巢癌干细胞或脑癌干细胞。在第十方面中本专利技术提供了根据第一方面的式(I)的化合物在制造用于诱导癌干细胞中细胞凋亡或抑制癌干细胞增殖的药物中的用途。在第十一方面中本专利技术提供了在受治疗者中治疗癌干细胞导致的疾病的方法，所述方法包括向受治疗者施用有效量的根据第一方面的式(I)的化合物或第二方面的组合物。所述疾病可以是癌。所述癌可以是转移性癌。癌干细胞可以是卵巢癌干细胞或脑癌干细胞。在第十二方面中本专利技术提供了根据第一方面的式(I)的化合物在制造用于治疗癌干细胞导致的疾病的药物中的用途。在第十三方面中本专利技术提供了根据第一方面的式(I)的化合物治疗癌干细胞导致的疾病的用途。在第十四方面中本专利技术提供了制备根据第一方面的式(I)的化合物的方法，包括下列步骤：(a)还原式(II)的化合物以产生式(III)的化合物：其中在式(II)的化合物中R1、R3、和R10至R15如第一方面所定义，而R2是OAc或如第一方面所定义，并且在式(III)的化合物中R1至R3和R10至R15如第一方面所定义，和(b)氢化式(III)的化合物以产生式(I)的化合物，其中R1至R3和R10至R15如第一方面所定义。步骤(a)可以是通过将式(II)的化合物与硼烷试剂反应来进行，例如硼烷本文档来自技高网...

【技术保护点】
具有通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水化物、衍生物、溶剂化物或前药，其中：R1选自由下列组成的组：H和C1‑C6烷基，R2选自由下列组成的组：OH和C1‑C6烷氧基，R3选自由下列组成的组：H、C1‑C6烷基和卤代，R10至R12独立地选自由下列组成的组：OH、C1‑C6烷基、C1‑C6烷氧基和卤代，R13选自由下列组成的组：OH、C1‑C6烷氧基、NH2、NHMe、NHEt、N(Me)2和N(Et)2，R14和R15独立地选自由下列组成的组：H、OH、C1‑C6烷基和卤代，或R13以及R14和R15中的一个形成下列结构：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.02.07 US 61/937,368;2014.05.01 US 61/987,3231.具有通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水化物、衍生物、溶剂化物或前药，其中：R1选自由下列组成的组：H和C1-C6烷基，R2选自由下列组成的组：OH和C1-C6烷氧基，R3选自由下列组成的组：H、C1-C6烷基和卤代，R10至R12独立地选自由下列组成的组：OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和卤代，R13选自由下列组成的组：OH、C1-C6烷氧基、NH2、NHMe、NHEt、N(Me)2和N(Et)2，R14和R15独立地选自由下列组成的组：H、OH、C1-C6烷基和卤代，或R13以及R14和R15中的一个形成下列结构：2.如权利要求1所述的化合物，其中R1选自由下列组成的组：H和C1-C3烷基。3.如权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中R2是OH或OMe。4.如权利要求3所述的化合物，其中R2是OH。5.如权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中R3选自由下列组成的组：H、C1-C3烷基和卤代。6.如权利要求5所述的化合物，其中R3选自由下列组成的组：H、C1-C3烷基、F和Cl。7.如权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中R10选自由下列组成的组：OH、OMe和卤代。8.如权利要求7所述的化合物，其中R10选自由下列组成的组：OH、OMe、F和Cl。9.如权利要求8所述的化合物，其中R10选自由下列组成的组：OH、OMe和F。10.如权利要求9所述的化合物，其中R10是OH。11.如权利要求1至10中任一项所述的化合物，其中R11和R12独立地选自由下列组成的组：OH、OMe、C1-C4烷基和F。12.如权利要求11所述的化合物，其中R11和R12独立地选自由下列组成的组：OH、OMe、叔丁基、甲基和F。13.如权利要求12所述的化合物，其中R11和R12独立地选自由下列组成的组：OMe、叔丁基、甲基和F。14.如权利要求12所述的化合物，其中R11和R12独立地选自由下列组成的组：OMe、叔丁基和F。15.如权利要求1至14中任一项所述的化合物，其中R13选自由下列组成的组：OH、OMe、NH2、NHEt和N(Et)2。16.如权利要求15所述的化合物，其中R13是OH。17.如权利要求1至16中任一项所述的化合物，其中R14和R15独立地选自由下列组成的组：H、F、Cl和甲基。18.如权利要求1至14中任一项所述的化合物，其中R13以及R14和R15中的一个形成下列结构：19.具有下式的式(I)的化合物：其中R1、R3和R10至R15如权利要求1至18中任一项所定义。20.如权利要求19所述的化合物，其中R1选自由下列组成的组：H和C1-C3烷基。21.如权利要求19或权利要求20所述的化合物，其中R3选自由下列组成的组：H、C1-C3烷基、F和Cl。22.如权利要求19至21中任一项所述的化合物，其中R10选自由下列组成的组：OH、OMe和F。23.如权利要求19至22中任一项所述的化合物，其中R11选自由下列组成的组：叔丁基、OMe、甲基和F。24.如权利要求19至23中任一项所述的化合物，其中R12选自由下列组成的组：OMe、叔丁基、甲基和F。25.如权利要求19至22中任一项所述的化合物，其中R11和R12独立地选自由下列组成的组：OMe、叔丁基和F。26.如权利要求19至25中任一项所述的化合物，其中R13选自由下列组成的组：OH、OMe、NH2、NHEt和NEt2。27.如权利要求26所述的化合物，其中R13是OH。28.如权利要求19至27中任一项所述的化合物，其中R14和R15独立地选自由...

【专利技术属性】
技术研发人员：A·西顿，D·布朗，G·凯利，
申请(专利权)人：诺沃根有限公司，
类型：发明
国别省市：澳大利亚;AU