作为流感RNA复制的抑制剂的4’-二氟甲基取代的核苷衍生物制造技术

本申请公开了作为流感RNA复制的抑制剂的式I的核苷衍生物。具体来说，本申请公开了式I的嘌呤和嘧啶核苷衍生物用作流感RNA复制的抑制剂的用途以及含有这样的化合物的药物组合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及作为流感RNA复制的抑制剂的核苷衍生物。具体来说，本专利技术涉及嘌呤和嘧啶核苷衍生物用作流感RNA复制的抑制剂的用途以及含有这样的化合物的药物组合物。
技术介绍
流感病毒正在全世界引起呼吸道疾病的季节性流行。被批准的用于流感感染的治疗选择方案分为两类，即神经氨酸酶抑制剂(奥司他韦(Oseltamivir)、扎那米韦(Zanamivir))和M2抑制剂(金刚烷胺(Amantadine)、金刚乙胺(Rimantadine))。然而，每年的流感流行仍与每年大量的过多死亡相关。每年由于流感和肺炎所致的死亡的发生率与传播中的流感病毒以及特定的传播中的流感株的相对致病力相关。此外，几乎不存在或不存在群体抗性的新型病毒株可能经由与来自大型动物宿主的病毒进行基因重配而出现并且引起大流行病，这是严重的全球性公共卫生问题。流感病毒感染的可供使用的治疗由于广泛的抗性(金刚烷胺、金刚乙胺)或需要早期开始治疗(神经氨酸酶抑制剂)而具有有限的功效。此外，对这两类抑制剂具有抗性的天然抗性病毒已经出现。被批准用于治疗病毒感染的药物中有许多是核苷或核苷类似物并且这些核苷类似物药物中的大多数在转化成相应的三磷酸酯后经由抑制病毒聚合酶来抑制病毒复制。流感病毒聚合酶对于病毒复制来说是必要的，并且它被核苷三磷酸类似物抑制会使得病毒的产生停止。只有非常少的核苷类似物先前已经被发现可以抑制流感病毒聚合酶。流感病毒属于正粘病毒科(Orthomyxoviridae)。它是具有分段负义RNA基因组的RNA病毒。受感染的细胞中病毒信使RNA和病毒基因组
RNA的合成是通过三聚体流感病毒聚合酶进行的。三种病毒编码的聚合酶亚基(PA、PB1、PB2)和病毒编码的单链RNA结合蛋白(NP)对于进行RNA复制来说是必要的和足够的。
技术实现思路
式I的化合物可用于治疗由流感介导的疾病以及用于包含这样的化合物的药物组合物。本申请提供了式I的化合物其中：Y是H或P(＝X)(R′)(R)；R是O-R1或NHR1′；R1′是-C(R2a)(R2b)C(＝O)OR3；R′是N(R4)C(R2a)(R2b)C(＝O)OR3、-OP(＝O)(OH)OP(＝O)(OH)OH、或-OR3；R1是H、低级卤代烷基、或芳基，其中芳基是苯基或亚萘基，任选地被一个或多个低级烷基、低级烯基、低级炔基、低级烷氧基、卤代、低级卤代烷基、-N(R1a)2、酰氨基、-SO2N(R1a)2、-C(＝O)R1b、-SO2(R1c)、-NHSO2(R1c)、硝基、氰基、或R1″取代；每一个R1a独立地是H或低级烷基；每一个R1b独立地是-OR1a或-N(R1a)2；每一个R1c是低级烷基；每一个R2a和R2b独立地是H、低级烷基、-(CH2)rN(R1a)2、低级羟基烷基、-CH2SH、-(CH2)S(O)pMe、-(CH2)nNHC(＝NH)NH2、(1H-吲哚-3-基)甲基、(1H-吲哚-4-基)甲基、-(CH2)mC(＝O)R1b、芳基以及芳基低级烷基，其中芳基任
选地被一个或多个羟基、低级烷基、低级烷氧基、卤代、硝基或氰基取代；m是0、1、或2；n是1、2、或3；p是1或2；r是1或2；或R2a是H并且R2b和R4共同形成(CH2)n；每一个R3独立地是H、低级烷基、低级卤代烷基、苯基或苯基低级烷基，其中苯基和苯基低级烷基任选地被低级烷氧基取代；或R3和R1\共同形成CH2；每一个R4独立地是H、低级烷基；或R2b和R4共同形成(CH2)3；Rw、Ry、以及Rz各自独立地是H、OH或F；Rx是H、OH或F；或R3和Rx共同形成化学键；或R1和Rx共同形成化学键；X是O或S；碱基是尿嘧啶、胞嘧啶、鸟嘌呤、腺嘌呤、胸腺嘧啶、或杂环烷基，它们中的每一个可以任选地被一个或多个羟基、低级烷基、低级烷氧基、卤代、硝基或氰基取代；前提条件是如果Rw是H，Ry是H，并且Rz是H，则Rx不是H；以及前提条件是式I不是三磷酸四氢((2R，3R，4R，5R)-5-(4-氨基-2-氧代嘧啶-1(2H)-基)-2-(二氟甲基)-4-氟-3-羟基四氢呋喃-2-基)甲酯；或其药理学上可接受的盐。本申请提供了式I的化合物，所述化合物可用于治疗由流感介导的疾病；包含这样的式I化合物的药物组合物；或使得这样的式I化合物在所述治疗期间在体内形成。本申请提供了一种用于治疗流感感染的方法，所述方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的式I的化合物或使得式I的化合物在体内形成的
化合物。本申请提供了一种组合物，所述组合物包含式I的化合物和药学上可接受的赋形剂。具体实施方式式I的化合物已经被证实为流感病毒RNA聚合酶的抑制剂或在人类细胞中在代谢转化后使得流感病毒聚合酶的抑制剂形成。如本文所用的术语“烷基”表示含有1个至12个碳原子的直链或支链烃残基。优选地，术语“烷基”表示含有1个至7个碳原子的直链或支链烃残基。最优选的是甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基或戊基。所述烷基可以未被取代或被取代。取代基选自环烷基、硝基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基羰基以及环烷基羰基中的一个或多个。如本文所用的术语“环烷基”表示含有3个至7个碳原子的任选取代的环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。如本文所用的术语“烷氧基”表示任选取代的直链或支链烷基-氧基，其中“烷基”部分如上文所定义，如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基，包括它们的异构体。如本文所用的术语“烷氧基烷基”表示与如上文所定义的烷基键合的如上文所定义的烷氧基。实例是甲氧基甲基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、乙氧基甲基、乙氧基乙基、乙氧基丙基、丙氧基丙基、甲氧基丁基、乙氧基丁基、丙氧基丁基、丁氧基丁基、叔丁氧基丁基、甲氧基戊基、乙氧基戊基、丙氧基戊基，包括它们的异构体。如本文所用的术语“烯基”表示未取代或取代的烃链基团，所述基团具有2个至7个碳原子，优选地2个至4个碳原子，并且具有一个或两个烯属双键，优选地一个烯属双键。实例是乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基(烯丙基)或2-丁烯基(巴豆基)。如本文所用的术语“炔基”表示未取代或取代的烃链基团，所述基
团具有2个至7个碳原子，优选地2个至4个碳原子，并且具有一个或在可能时两个三键，优选地一个三键。实例是乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基或3-丁炔基。如本文所用的术语“H”指的是氢，包括氘。如本文所用的术语“羟基烷基”表示其中1个、2个、3个或更多个氢原子被羟基取代的如上文所定义的直链或支链烷基。实例是羟甲基、1-羟基乙基、2-羟基乙基、1-羟基丙基、2-羟基丙基、3-羟基丙基、羟基异丙基、羟基丁基等。如本文所用的术语“卤代烷基”表示其中1个、2个、3个或更多个氢原子被卤素取代的如上文所定义的直链或支链烷基。实例是1-氟甲基、1-氯甲基、1-溴甲基、1-碘甲基、三氟甲基、三氯甲基、三溴甲基、三碘甲基、1-氟乙基、1-氯乙基、1-溴乙基、1-碘乙基、2-氟乙基、2-氯乙基、2-溴乙基、2-碘乙基、2，2-二氯乙基、3-溴丙基或2，2，2-三氟乙基等。如本文所用的术语“烷硫基”表示直链或支链(烷基)S-基团，其本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式I的化合物其中：Y是H或P(＝X)(R′)(R)；R是O‑R1或NHR1′；R1′是‑C(R2a)(R2b)C(＝O)OR3；R′是N(R4)C(R2a)(R2b)C(＝O)OR3、‑OP(＝O)(OH)OP(＝O)(OH)OH或‑OR3；R1是H、低级卤代烷基、或芳基，其中芳基是苯基或亚萘基，任选地被一个或多个低级烷基、低级烯基、低级炔基、低级烷氧基、卤代、低级卤代烷基、‑N(R1a)2、酰氨基、‑SO2N(R1a)2、‑C(＝O)R1b、‑SO2(R1c)、‑NHSO2(R1c)、硝基、氰基、或R1″取代；每一个R1a独立地是H或低级烷基；每一个R1b独立地是‑OR1a或‑N(R1a)2；每一个R1c是低级烷基；每一个R2a和R2b独立地是H、低级烷基、‑(CH2)rN(R1a)2、低级羟基烷基、‑CH2SH、‑(CH2)S(O)pMe、‑(CH2)nNHC(＝NH)NH2、(1H‑吲哚‑3‑基)甲基、(1H‑吲哚‑4‑基)甲基、‑(CH2)mC(＝O)R1b、芳基以及芳基低级烷基，其中芳基任选地被一个或多个羟基、低级烷基、低级烷氧基、卤代、硝基或氰基取代；m是0、1、或2；n是1、2、或3；p是1或2；r是1或2；或R2a是H并且R2b和R4共同形成(CH2)n；每一个R3独立地是H、低级烷基、低级卤代烷基、苯基或苯基低级烷基，其中苯基和苯基低级烷基任选地被低级烷氧基取代；或R3和R1共同形成CH2；每一个R4独立地是H、低级烷基；或R2b和R4共同形成(CH2)3；Rw、Ry以及Rz各自独立地是H、OH或F；Rx是H、OH或F；或R3和Rx共同形成化学键；或R1和Rx共同形成化学键；X是O或S；碱基是尿嘧啶、胞嘧啶、鸟嘌呤、腺嘌呤、胸腺嘧啶、或杂环烷基，它们中的每一个可以任选地被一个或多个羟基、低级烷基、低级烷氧基、卤代、硝基或氰基取代；前提条件是如果Rw是H，Ry是H，并且Rz是H，则Rx不是H；以及前提条件是式I不是三磷酸四氢((2R，3R，4R，5R)‑5‑(4‑氨基‑2‑氧代嘧啶‑1(2H)‑基)‑2‑(二氟甲基)‑4‑氟‑3‑羟基四氢呋喃‑2‑基)甲酯；或其药理学上可接受的盐。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.02.06 US 61/936,5691.一种式I的化合物其中：Y是H或P(＝X)(R′)(R)；R是O-R1或NHR1′；R1′是-C(R2a)(R2b)C(＝O)OR3；R′是N(R4)C(R2a)(R2b)C(＝O)OR3、-OP(＝O)(OH)OP(＝O)(OH)OH或-OR3；R1是H、低级卤代烷基、或芳基，其中芳基是苯基或亚萘基，任选地被一个或多个低级烷基、低级烯基、低级炔基、低级烷氧基、卤代、低级卤代烷基、-N(R1a)2、酰氨基、-SO2N(R1a)2、-C(＝O)R1b、-SO2(R1c)、-NHSO2(R1c)、硝基、氰基、或R1″取代；每一个R1a独立地是H或低级烷基；每一个R1b独立地是-OR1a或-N(R1a)2；每一个R1c是低级烷基；每一个R2a和R2b独立地是H、低级烷基、-(CH2)rN(R1a)2、低级羟基烷基、-CH2SH、-(CH2)S(O)pMe、-(CH2)nNHC(＝NH)NH2、(1H-吲哚-3-基)甲基、(1H-吲哚-4-基)甲基、-(CH2)mC(＝O)R1b、芳基以及芳基低级烷基，其中芳基任选地被一个或多个羟基、低级烷基、低级烷氧基、卤代、硝基或氰基取代；m是0、1、或2；n是1、2、或3；p是1或2；r是1或2；或R2a是H并且R2b和R4共同形成(CH2)n；每一个R3独立地是H、低级烷基、低级卤代烷基、苯基或苯基低级烷基，其中苯基和苯基低级烷基任选地被低级烷氧基取代；或R3和R1\共同形成CH2；每一个R4独立地是H、低级烷基；或R2b和R4共同形成(CH2)3；Rw、Ry以及Rz各自独立地是H、OH或F；Rx是H、OH或F；或R3和Rx共同形成化学键；或R1和Rx共同形成化学键；X是O或S；碱基是尿嘧啶、胞嘧啶、鸟嘌呤、腺嘌呤、胸腺嘧啶、或杂环烷基，它们中的每一个可以任选地被一个或多个羟基、低级烷基、低级烷氧基、卤代、硝基或氰基取代；前提条件是如果Rw是H，Ry是H，并且Rz是H，则Rx不是H；以及前提条件是式I不是三磷酸四氢((2R，3R，4R，5R)-5-(4-氨基-2-氧代嘧啶-1(2H)-基)-2-(二氟甲基)-4-氟-3-羟基四氢呋喃-2-基)甲酯；或其药理学上可接受的盐。2.如权利要求1所述的化合物，其中RW是H，Ry是H，Rx是OH，并且Rz是OH。3.如权利要求1所述的化合物，其中RW是F，Ry是H，Rx是F，并且Rz是OH。4.如权利要求1所述的化合物，其中RW是OH，Ry是H，R...

【专利技术属性】
技术研发人员：M·史密斯，K·G·克隆普，
申请(专利权)人：里博科学有限责任公司，
类型：发明
国别省市：美国;US