本发明专利技术还提供了方法，所述方法通过单独施用至少一种鸟苷酸环化酶受体的激动剂或将其与通常用于治疗障碍的化合物或与cGMP‑依赖性磷酸二酯酶的抑制剂组合施用来预防、控制和治疗脂质代谢障碍、胆的障碍、心血管疾病、肥胖症或内分泌障碍。
【技术实现步骤摘要】
本申请是申请日为2010年12月3日、申请号为201080061640.3、专利技术名称为“用于治疗高胆固醇血症、动脉粥样硬化、冠心病、胆结石、肥胖症和其它心血管疾病的鸟苷酸环化酶的激动剂”的专利技术专利申请的分案申请。相关申请本申请是2008年6月4日提交的U.S.S.N.12/133,344(其要求2007年6月4日提交的U.S.S.N.60/933,194的权益)的部分延续；并且本申请是2009年6月4日提交的U.S.S.N.12/478,505(其要求2008年6月4日提交的U.S.S.N.61/058,888的权益)的部分延续；并且本申请是2009年6月4日提交的U.S.S.N.12/478,511(其要求2008年6月4日提交的U.S.S.N.61/058,892的权益)的部分延续；并且本申请是2009年7月16日提交的U.S.S.N.12/504,288(其要求2008年7月16日提交的U.S.S.N.61/081,289的权益)的部分延续，将所述申请的内容通过引用整体并入本文。专利
本专利技术涉及鸟苷酸环化酶C(GC-C)激动剂用于减少脂肪、甘油三酯、胆汁酸和胆固醇的吸收的治疗性用途。所述激动剂可单独使用或与人体中的胆固醇生物合成的抑制剂组合使用，以预防或治疗心脏病发作(heart stroke)、动脉粥样硬化、冠心病(CHD)、胆结石(gallstone)、高血压、肥胖症和其它心血管疾病。此外，还可将GC-C激动剂与从肠吸收胆固醇和胆汁酸的抑制剂组合使用。专利技术背景尿鸟苷素(Uroguanylin)、鸟苷蛋白和细菌ST肽是结构上相关的肽，其结合鸟苷酸环化酶受体并且刺激环鸟苷酸(cGMP)的细胞内产生(1,6)。这导致囊性纤维化跨膜传导调节蛋白(CFTR)(氯化物从内衬肠道的肠细胞流出的顶侧膜通道)的激活(1-6)。CFTR的激活和随后氯化物经上皮分泌的增强导致刺激钠和水分泌进入肠腔(3)。因此，通过用作CFTR活性的旁分泌调节剂，cGMP受体激动剂调节流体和电解质在GI道中的运输(1-6；美国专利5,489,670)。因此，CFTR的cGMP介导的激活和下游信号转导在肠生理学的正常功能发挥中起着重要作用。因此，该过程的任何异常可潜在地导致胃肠障碍例如肠易激综合征、炎性肠病、过度酸性和癌症(25,26)。上皮更新过程牵涉腔内GI细胞的增殖、迁移、分化、衰老和最终丧失(7,8)。可基于上皮细胞的增殖指数将GI粘膜分成3个不同区域。这些区域之一，增殖区，由负责提供新细胞的持续来源的未分化干细胞组成。干细胞向上迁移至它们被挤向的内腔。当它们迁移时，细胞丧失它们的分裂能力并且开始分化以进行GI粘膜的特化功能(9)。GI粘膜的更新非常快，完整周转在24-48小时的时期内发生(9)。在该过程中，突变的和不想要的细胞被新细胞补充。因此，GI粘膜的动态平衡通过增殖和细胞凋亡速率之间的平衡的持续维持来调节(8)。肠上皮的细胞增殖和细胞凋亡的速率可在许多不同的环境中(例如响应生理学刺激例如衰老、炎性信号、激素、肽、生长因子、化学药品和膳食习惯)增加或减小。此外，增加的增殖速率通常与周转时间的减少和增殖区域的扩大相关(10)。已观察到，增殖指数在溃疡性结肠炎和其它GI障碍的病理案例中高得多(11)。因此，肠增生是胃肠炎症和致癌发生的主要促进者。除了尿鸟苷素和鸟苷蛋白作为肠液和离子分泌的调节剂的作用外，此类肽还可通过维持内衬GI粘膜的细胞的增殖与细胞凋亡之间的平衡参与GI粘膜的持续更新。因此，该更新过程的任何中断(因尿鸟苷素和/或鸟苷蛋白的减少的产生而引起)可导致GI炎症和癌症(25,26)。这与WO 01/25266中先前公布的数据一致，所述数据暗示着，具有尿鸟苷素的活性结构域的肽可用作结肠中息肉发展的抑制剂，并且可构成结肠癌的治疗。然而，最近的数据还表明，尿鸟苷素也结合目前未知的受体，所述受体与GC-C受体不同(3,4)。不存在该鸟苷酸环化酶受体的敲除小鼠显示对肠中的ST肽的抗性，但尿鸟苷素和ST肽在体内在肾中的作用未被干扰(3)。这些结果得到下述事实的进一步支持：由鸟苷蛋白诱导的膜的去极化被染料木黄酮(酪氨酸激酶抑制剂)阻断，然而由尿鸟苷素诱导的超极化不受影响(12,13)。因此，不清楚尿鸟苷素及其类似物的抗结肠癌和抗炎活性是否通过结合这些受体之一或两者来介导。肠易激综合征(IBS)和慢性特发性便秘是可引起极度肠不适和痛苦但与IBD疾病例如溃疡性结肠炎和克罗恩病不同的病理病况，IBS不引起肠组织的严重炎症或改变，并且认为其不增加患结肠直肠癌的风险。过去，炎性肠病(IBD)、乳糜泻和肠易激综合征(IBS)被认为是完全独立的病症。现在，根据IBS中的炎症(虽然低度)以及IBS与乳糜泻之间重叠的症状的描述，该论点已遭到质疑。急性细菌性胃肠炎是迄今鉴定的随后发生感染后肠易激综合征(PI-IBS)的最强风险因子。临床风险因子包括延长的急性疾病和呕吐的不存在。遗传上确定的对炎性刺激的易感性也可以是患肠易激综合征的风险因子。潜在的病理生理学显示增加的肠通透性和低度炎症以及改变的运动性和内脏敏感性(visceral sensitivity)(27)。因此，IBS现在被当作低度IBD。血清素(5-羟色胺[5-HT])是肠功能的关键调节剂，已知其在IBS的病理生理学中起着主要作用。已显示5-HT的活性受cGMP调节(28)。最近的研究已显示，利用选择性血清素重摄取抑制剂和(serotoninergic agent)(阿洛司琼、替加色罗)治疗的IBS患者的可测量的改善(29,30)。已发现，体内大部分血清素内容物存在于肠中而非中枢神经系统中。该事实提出了问题：调节肠中的血清素作用是否可影响IBS或其它功能性肠症状。最近，已有人提出，粘膜炎症在IBS的病理生理学中起假定的作用(31)。因此，我们相信GC-C激动剂也可用于治疗IBS。糖尿病(DM)是一组特征在于高血糖症的代谢疾病(因胰岛素分泌、胰岛素作用或两者的缺陷而引起)。糖尿病的慢性高血糖与各种器官特别是眼、肾、神经、以及和血管的长期损伤、功能障碍和衰竭相关。2型DM的公知风险因子为家族史、肥胖症、年龄、种族、前驱糖尿病[空腹血糖受损(impaired fasting glucose，IFG)和/或葡萄糖耐受受损(IGT)]、妊娠DM和多囊卵巢综合征。少数先前的研究已评估了胰岛素抗性与血清素之间的可能关系(32)。对糖尿病大鼠的研究已显示，大肠和小肠中存在血清素受体的功能障碍(33)。此外，已报导了胰岛素抗性与炎症之间的关联性(34)。根据这些数据，我们假定，IBS可能与葡萄糖耐受的水平相关，从而导致2型DM。因此，GC-C激动剂还可用于预防和控制2型DM。此外，存在许多支持慢性炎症在2型DM的发病机制中的作用的研究(35-37)。在这些研究中，值得注意的是，慢性炎症可能伴随C反应蛋白和炎性细胞因子的升高的水平。数据还表明这样的关联性：前驱糖尿病在IBS患者中很普遍，这暗示着慢性炎症过程可能负责至DM的进展。最近已报导，与对照组相比较，前驱糖尿病病况更普遍地存在于IBS组中(35)。还发现，与对照组相比较，HDL和LDL的水平在IBS组中更高(35本文档来自技高网...
【技术保护点】
序列如SEQ ID NO:9所示的鸟苷酸环化酶受体激动剂肽在制备药盒中的用途，所述药盒用于抑制胆汁酸吸收，其中所述肽是[4:12,7:15]双环肽。
【技术特征摘要】
2009.12.03 US 12/630,6541.序列如SEQ ID NO:9所示的鸟苷酸环化酶受体激动剂肽在制备药盒中的用途，所述药盒用于抑制胆汁酸吸收，其中所述肽是[4:12,7:15]双环肽。2.权利要求1的用途，其中所述药盒还包括cGMP-依赖性磷酸二酯酶的抑制剂。3.权利要求2的用途，其中所述cGMP-依赖性磷酸二酯酶的抑制剂与所述鸟苷酸环化酶受体激动剂肽同时或相继施用。4.权利要求1的用途，其中所述药盒还包括贝特。5.权利要求4的用途，其中所述贝特与所述鸟苷酸环化酶受体激动剂肽同时或相继施用。6.权利要求4的用途，其中所述贝特以低于用于治疗肥胖症的标准剂量施用。7.权利要求1的用途，其中所述药盒还包括调脂药剂。8.权利要求7的用途，其中所述调脂药剂与所述鸟苷酸环化酶受体激动剂肽同时或相继施用。9.权利要求7的用途，其中所述调脂药剂以低于用于治疗肥胖症的标准剂量施用。10.权利要求1的用途，其中所述药盒还包括HMG-CoA还原酶抑制剂。11.权利要求10的用途，其中所述HMG-CoA还原酶抑制剂与所述鸟苷酸环化酶受体激动剂肽同时或相继施用。12.权利要求10的用途，其中所述HMG-CoA还原酶抑制剂以低于用于治疗肥胖症的...
【专利技术属性】
技术研发人员：K·沙鲁布海，
申请(专利权)人：药物协和股份有限公司，
类型：发明
国别省市：美国;US
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