二肽类化合物的盐酸盐及其制备方法技术

本发明专利技术提供了一种二肽类化合物的盐酸盐及其制备方法，该方法包括：利用第一有机溶剂对式2所示化合物进行溶解；将式2所示化合物的溶解液与氯化氢的第二有机溶剂接触，以便得到式1所示化合物的第一粗品。利用本发明专利技术提供的方法，将二肽类化合物盐酸盐从溶液中形成逼出，所得产品纯度高，性状和稳定性均很好，便于运输和长时间放置。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及化学合成领域，具体而言，本专利技术涉及一种二肽类化合物的盐酸盐及其制备方法。
技术介绍
近年来，二肽及其类似物在医药和生物行业中得到越来越多的应用，其需求量也逐年变大，然而目前所制备得到的产品纯度低，并且性状不是特别好，很容易吸潮，不稳定。为便于长时间放置和便于运输，技术人员通常选择制成盐酸盐，但大部分盐酸盐化合物表面容易吸附更多的盐酸，造成二肽或者多肽类氨基酸的等电点发生改变，从而无法从反应液中正常析出，故现有技术中并未见到固态的二肽类化合物盐酸盐产品。该技术问题也一直难以得到解决。因此，目前制备二肽类化合物的盐酸盐的方法有待进一步改进。
技术实现思路
本专利技术旨在至少在一定程度上解决相关技术中的技术问题之一或至少提供一种有用的商业选择。为此，本专利技术的一个目的在于提出一种式1所示二肽类化合物的盐酸盐及其制备方法，所得产品纯度高，且制备方法简单，成本低，适于工业化大生产。在本专利技术的第一个方面，本专利技术提供了一种式1所示二肽类化合物盐酸盐。根据本专利技术的实施例，所述化合物为如下结构。专利技术人惊奇的发现，所制得的二肽类化合物盐酸盐便于从溶液中形成逼出，所得产品纯度高，性状和稳定性均很好，便于运输和长时间放置。在本专利技术的第二方面，本专利技术提出了一种制备式1所示化合物的方法，所述方法包括：(1)利用第一有机溶剂对式2所示化合物进行溶解；(2)将式2所示化合物的溶液与氯化氢的第二有机溶剂接触，以便得到式1所示化合物的第一粗品。在本文中所使用的术语“接触”应做广义理解，其可以是任何能使得至少两种反应物发生化学反应的方式，例如可以是将两种反应物在适当的条件下进行混合。在本文中，“化合物N”在本文中有时也称为“式N所示化合物”，在本文中N为1－2的任意整数，例如“化合物2”在本文中也可以称为“式2所示化合物”。在本专利技术的描述中，需要理解的是，术语“第一”、“第二”仅用于描述目的，而不能理解为指示或暗示相对重要性或者隐含指明所指示的技术特征的数量。由此，限定有“第一”、“第二”的特征可以明示或者隐含地包括一个或者更多个该特征。在本专利技术的描述中，“多个”的含义是两个或两个以上，除非另有明确具体的限定。根据本专利技术实施例的式1所示化合物的合成方法，还可以具有以下附加技术特征：根据本专利技术的实施例，步骤(2)中，在零下2摄氏度-12摄氏度下，将式2所示化合物与氯化氢的第二有机溶剂接触，优选为在5摄氏度-10摄氏度下；温度过低，反应进度很慢，原料残留过大；温度过高，反应变杂，有杂质生成，特别是是化合物2结构式上的羟基会脱掉。根据本专利技术的具体实施例，步骤(2)中的接触的时间为3-4小时。从动力学角度分析，反应进度与时间和反应底物的浓度有关系，接触时间低于3小时，原料残留过大，时间过长，影响反应的效率，通过多次试验专利技术人发现接触3-4小时最好。根据本专利技术的具体实施例，步骤(2)中，通过HPLC监测式2所示化合物，控制其小于2.0重量％时，停止反应。式2所示化合物残留过大，会导致反应收率偏低，而且反应不完的式2所示化合物在产品中属于一个已知杂质，很难除掉。根据本专利技术的实施例，所述第一有机溶剂为选自二氯甲烷，二氧六环，四氢呋喃和2-甲基四氢呋喃中的至少一种，优选为二氯甲烷。第一有机溶剂主要是用作反应溶剂，且化合物2在二氯甲烷中的溶解度最好，有利于产品与氯化氢充分接触，从而有利于加快反应。根据本专利技术的实施例，所述式2所示化合物与所述第一有机溶剂的重量比为1：4-1：10，优选为1：4；由此，有利于式2所示化合物原料充分溶解后，加快原料与氯化氢接触，使产
品充分成盐，进而有利于得到二肽类化合物的盐酸盐产品，而不是产品的游离态。根据本专利技术的实施例，所述第二有机溶液为选自二氧六环溶液，乙酸乙酯溶液，甲醇溶液和异丙醇溶液中的至少一种，优选为二氧六环溶液。从而有利于得到纯度好收率高的产品。根据本专利技术的实施例，所述式2所示化合物与所述氯化氢的第二有机溶剂的摩尔比为1：5-1：20，优选为1：6；由此，有利于式2所示化合物原料充分溶解后，加快原料与氯化氢接触，使产品充分成盐，进而有利于得到二肽类化合物的盐酸盐产品，而不是产品的游离态。根据本专利技术的实施例，所述氯化氢的第二有机溶剂的浓度为2-4摩尔/升，优选为4摩尔/升。由此有利于式2所示化合物中Boc的脱落，因为酸浓度越大，保护基就越容易脱落，反应就越快。根据本专利技术的实施例，上述实施例的制备式1所示化合物的方法进一步包括：(3)将所述第一粗品与第三有机溶剂接触，使第一粗品以油状物的形式析出；(4)将所述油状物与第一混合溶剂接触，降温搅拌，并分离得到第二粗品。根据本专利技术的实施例，所述第三有机溶剂为选自甲基叔丁基醚，庚烷，己烷中的至少一种，优选为甲基叔丁基醚。从而更容易使盐酸盐类物质从溶液中逼出。根据本专利技术的实施例，所述式2所示化合物与所述第三有机溶剂的重量比为1：15-1：25，优选为1：20。由此，有利于产品以油状物形式从溶液中充分析出，从而提高式1所示化合物的第二粗品的收率。根据本专利技术的具体实施例，步骤(4)中，所述降温搅拌的温度为0-10摄氏度，优选为0-5摄氏度。由于此处的粗品是油状物，温度过低，不利于油状物转化为固体；温度过高，产品在溶剂中溶解，会降低粗品的收率。根据本专利技术的具体实施例，所述分离的方法为抽滤。根据本专利技术的实施例，所述第一混合溶剂为二氧六环和甲基叔丁基醚的混合溶剂；由此可以将油状物产品表面吸附的氯化氢充分溶解到二氧六环中，这样有利于使产品与氯化氢1:1结合，再通过甲基叔丁基醚将产品以固体形态分散在溶液中，从而有利于产品固体的形成，并且产品不容易吸潮。根据本专利技术的实施例，所述式2所示化合物与所述第一混合溶剂的重量比为1：24。根据本专利技术的实施例，所述第一混合溶剂中二氧六环与甲基叔丁基醚的重量比为1：1。甲基叔丁基醚是醚类溶剂，有利于盐酸盐类物质转化成固体，而二氧六环的作用是除掉产品表面的氯化氢，如果二氧六环比例降低，不利于除掉产品表面多余的氯化氢，相同的，如果甲基叔丁基醚过低，不利于产品以固体的形式析出。根据本专利技术的实施例，上述实施例的制备式1所示化合物的方法进一步包括：(5)将所
述第二粗品与第二混合溶剂接触，打浆搅拌，分离得到式1所示化合物的固体纯品。根据本专利技术的实施例，所述第二混合溶剂为四氢呋喃和庚烷的混合溶剂。由此可以有利于纯化除掉杂质，得到纯度大于99.5％的产品。根据本专利技术的实施例，所述式2所示化合物与所述第二混合溶剂的重量比为1：16。根据本专利技术的实施例，所述第二混合溶剂中四氢呋喃与庚烷的重量比为3：1；四氢呋喃为极性溶剂,有利于除掉极性大的杂质，而庚烷属于低极性溶剂即为反相溶剂，主要作用是让更多的产品从溶剂中析出，同样的道理，如果四氢呋喃的比例过低，可能起不到充分除掉杂质的效果，庚烷的比例过低，产品的收率会降低。根据本专利技术的实施例，将所述第二粗品与第二混合溶剂接触方式为：将所述第二粗品中先加入四氢呋喃，搅拌30-60分钟，优选为30-40分钟，再加入庚烷，室温下打浆。根据本专利技术的实施例，所述第二粗品与第二混合溶剂接触后，室温打浆，抽滤，干燥后得到式1所示化合物的固体纯品。由此有利于得到纯度大于99.5％的产品。根据本专利技术具体实施例的制备式本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种二肽类化合物的盐酸盐，其特征在于，所述化合物具有式1所示的结构，

【技术特征摘要】
1.一种二肽类化合物的盐酸盐，其特征在于，所述化合物具有式1所示的结构，2.一种制备式1所示化合物的方法，其特征在于，包括：(1)利用第一有机溶剂对式2所示化合物进行溶解；(2)将式2所示化合物的溶解液与氯化氢的第二有机溶剂接触，以便得到式1所示化合物的第一粗品3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，进一步包括：(3)将所述第一粗品与第三有机溶剂接触，使所述第一粗品以油状物的形式析出；(4)将所述油状物与第一混合溶剂接触，降温搅拌，并分离得到第二粗品。4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，进一步包括：(5)将所述第二粗品与第二混合溶剂接触，打浆搅拌，并分离得到式1所示化合物的固体纯品。5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，所述第一有机溶剂为选自二氯甲烷，二氧六环，四氢呋喃和2-甲基四氢呋喃中的至少一种，优选为二氯甲烷；任选地，所述第二有机溶剂为选自二氧六环溶液，乙酸乙酯溶液，甲醇溶液和异丙醇溶液中的至少一种，优选为二氧六环溶液；任选地，所述第三有机溶剂为选自甲基叔丁基醚，庚烷，己烷中的至少一种，优选为甲基叔丁基醚；任选地，所述第一混合溶剂为二氧六环和甲基叔丁基醚的混合溶剂；任选地，所述第二混合溶剂为四氢呋喃和庚烷的混合溶剂。6.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述式2所示化合物与所述第一有机溶剂的重
\t量比为(1：4)-(1：10)，优选为1：4；任选地，所述式2所示化合物与所述氯化氢的第二有机溶剂的摩尔比为(1：5)-(1：20)，优选为1：6；任...

【专利技术属性】
技术研发人员：王念，李涛，
申请(专利权)人：湖北华世通生物医药科技有限公司，中美华世通生物医药科技武汉有限公司，
类型：发明
国别省市：湖北;42