用于包封粒子、胶体和细胞的芯-壳胶囊制造技术

本文描述用于自全水乳液制备胶囊，比如微米和/或纳米胶囊的方法。所述方法包括混合、合并或使含有第一种溶质的第一带电相与至少含有第二种溶质的任选带电的第二相接触。这些溶质互不相容。两种溶液之间的静电力诱导在连续相形成分散相的液滴。液滴然后固化形成胶囊。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】相关申请的交叉参考本申请要求2013年12月9日递交的美国临时申请第61/913660号的权益。2013年12月9日递交的申请第61/913660号通过参考以其全部结合到本文中。专利
本专利技术属于自全水乳液(all-aqueous emulsions)制备的微米和纳米胶囊领域。专利技术背景水凝胶胶囊已被用于包封细胞，因为它们可允许氧气和营养物向细胞简单扩散。这种组合物已开发为一系列疾病包括I型糖尿病、癌症和神经退行性疾病比如帕金森症的潜在疗法。水凝胶粒子比如藻酸盐粒子的传统加工对胶囊的微观结构或尺寸(直径)几乎不提供控制。当活细胞被包封在粒子中时，氧气和营养物的扩散受到存在厚的水凝胶壳的限制。而且，细胞的增殖与融合由于缺乏水性空间而被阻止。此外，制备这种粒子通常涉及使用有机溶剂。这种溶剂昂贵、有毒、易燃和对环境有害。在使分散相固化形成固体胶囊时，必须通过反复洗涤提取有机溶剂，这是耗费时间的。因此，非常期望用全水性溶质替代有机溶剂，以避免这些繁琐的除去有机相的步骤。另外，当蛋白溶液暴露于油相时，通常在水-油(w/o)界面发生蛋白变性，减少蛋白的生物活性。采用可混溶的水溶液产生芯-壳水凝胶胶囊而不需要有机溶剂的最近方法一般导致有效载荷的渗漏。因此，需要改进的方法制备水凝胶胶囊，特别是防止要包封的有效载荷渗漏，但是允许氧气和其它营养物有效通过，以促进细胞生长/存活的胶囊。专利技术概述本文描述自全水乳液制备胶囊，比如微米和/或纳米胶囊的方法。所述方法包括混合、合并或使含有第一种溶质的第一带电相与至少含有第二种溶质的任选带电的第二相接触。这些溶质互不相容。两种溶液之间的静电力诱导在连续相形成分散相的液滴。液滴然后固化形成胶囊。在一些实施方案中，也可用全水电喷射方法产生芯-壳结构的乳液。可将具有锥形喷嘴的圆形毛细管共轴插入另一个锥形直角的(squared)毛细管，形成同向流动的几何形状。两个不混溶的水相分别注入到内外玻璃毛细管中，形成外相包内相(inner phase-in-outer phase)射流。外(壳)相可通过高压电源带电，并迫使复合射流在静电力下通过环形对电极。在射流分散(breakup)时，芯-壳结构的液滴最后落入连续相。乳液芯和壳的相对大小可通过改变两种流体的流速比易于进行调整。本文描述的胶囊可用于多种应用，比如药物递送(例如小分子、生物分子、细胞等)及活性成分比如蛋白、杀虫剂、除草剂、盐和大分子等的包封。附图简述图1显示水性液滴的形成。小图a为以全水电喷射法形成水性液滴，并使液滴通过对电极的示意图。小图b和小图c为共轴射流/液滴的光学图像。图2为显示作为所施加的DC电压(kV)的函数的富含PEG的液滴直径(微米)的图。图3显示芯-壳胶囊的形成。小图a为形成水性液滴和葡聚糖壳与PEG芯相分离的示意图。小图b为PEG/葡聚糖芯-壳胶囊的显微照片。专利技术详述I. 定义“全水乳液”和“含水双相系统(ATPSs) ”可互换使用，并且指的是在水性连续相中含有水性分散相的乳液。本文使用的“不相容”通常意指两个同类溶质分子之间的结合能低于两个不同类溶质分子之间的结合能。术语“直径”为本领域公认的，并且本文用于指物理直径或流体动力直径。乳液直径一般指的是流体动力直径。以球形或非球形形状存在的胶囊直径，可指以水合状态存在的物理直径。被包封在胶囊内的粒子、胶体和细胞的直径指的是以水合状态存在的物理直径。本文使用的非球形粒子或非球形胶囊的直径可指粒子表面两点之间的最大直线距离。当涉及多粒子或胶囊时，粒子或胶囊的直径一般指的是粒子或胶囊的平均直径。粒子或胶体的直径可采用多种技术测量，包括但不限于光学或电子显微镜以及动态光散射。本文使用的术语“生物相容性的”指的是它们本身对宿主(例如动物或人)无毒，也不在宿主以一定速率降解(如果材料降解)，产生毒性浓度的单体或低聚亚基或其它副产物的一种或多种材料。本文使用的术语“可生物降解的”意指材料降解或分解成其组分亚基，或者例如通过生化过程，材料消化成较小(例如非聚合型)亚基。术语“微米球”或“微米胶囊”为本领域公认的，并且包括例如自生物相容性的聚合物比如主题组合物形成的，具有约1或大至约1000微米范围内的尺寸的基本上球形固体或半固体结构。术语“微米粒子”也为本领域公认的，并且包括微米球和微米胶囊以及可能不易置于上述两类中任何一类的结构，全部具有平均小于约1000微米的尺寸。微米粒子可为球形或非球形的，并可具有任何规则或不规则的形状。如果结构直径小于约1微米，那么可使用相应的领域公认的术语“纳米球”、“纳米胶囊”和“纳米粒子”。在某些实施方案中，纳米球、纳米胶囊和纳米粒子具有约500 nm、200 nm、100 nm、50 nm、10 nm或1 nm的平均直径。含有微米粒子或纳米粒子的组合物可包括一定粒度范围的粒子。在某些实施方案中，粒度分布可为均匀的，例如在小于平均体积直径的约20%标准偏差以内，并且在其它的实施方案中，还更均匀，例如在中值体积直径的约10%以内。本文使用的术语“胶囊”指的是例如自生物相容性的聚合物比如主题组合物形成的基本上球形固体或半固体结构。本文使用的术语“粒子”指的是由附着于其上或附着于其的，或者掺入治疗药物、诊断用药物或预防药物，任选地包括一种或多种聚合物、水凝胶形成材料、脂质体胶束或其它结构材料形成的任何粒子。粒子可为球形或非球形的。粒子可用于例如诊断疾病或病症、治疗疾病或病症、或者预防疾病或病症。胶囊为粒子的一种形式。除非上下文另外指明，本文涉及粒子应理解为包括涉及胶囊。短语“经肠胃外给予”和“经肠胃外给予”为本领域公认的术语，并且包括除了肠内和局部给予以外的给予模式，比如注射，并且包括但不限于静脉内、肌内、胸膜内、血管内、心包内、动脉内、鞘内、囊内、眶内、心脏内、真皮内、腹膜内、经气管、皮下、表皮下、关节内、被膜下、蛛网膜下、脊柱内和胸骨内注射和输注。本文使用的术语“表面活性剂”指的是降低液体表面张力的物质。术语“治疗药物”指的是可被给予以预防或治疗疾病或障碍的物质。实例包括但不限于核酸、核酸类似物、小分子、肽模拟物、蛋白、肽、碳水化合物或糖、脂质、或表面活性剂、或其组合。术语“治疗”防止在可能易患疾病、障碍和/或病症但是尚未诊断为患有的动物发生疾病、障碍或病症；抑制疾病、障碍或病症，例如阻碍其发展；和缓解疾病、障碍或病症，例如导致疾病、障碍和/或病症的消退。治疗疾病或病症包括改善具体疾病或病症的至少一个症状，即使潜在的病理生理学不受影响，比如通过给予镇痛剂治疗受试者的疼痛，即使这种镇痛剂不治疗疼痛的原因。短语“药学上可接受的”指的是处于合理的医疗判断范围内，适用于与人和动物的组织接触而没有过度的毒性、刺激、变态反应或者其它问题或并发症，与合理的效益/风险比相称的组合物、聚合物及其它材料和/或剂型。短语“药学上可接受的载体”指的是参与从一个器官或身体的部分运载或运输任何主题组合物至另一个器官或身体的部分的药学上可接受的材料、组合物或媒介物，比如液体或固体填充剂、稀释剂、溶剂或包封材料。每一种载体在与主题组合物的其它成分相容并且不伤害患者的意义上必须是“可接受的”。术语“药学上可接受的盐”为本领域公认的，并且包括化合物的相对非本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备包含芯和壳的胶囊的方法，所述方法包括(a)形成共轴射流，所述射流包含含有第一种溶质的带电水性芯相与含有壳形成材料和与第一种溶质不相容的第二种溶质的任选带电的水性壳相；(b)使射流分散，形成芯‑壳结构的液滴；和(c)使液滴固化，形成胶囊。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.12.09 US 61/9136601. 一种制备包含芯和壳的胶囊的方法，所述方法包括(a)形成共轴射流，所述射流包含含有第一种溶质的带电水性芯相与含有壳形成材料和与第一种溶质不相容的第二种溶质的任选带电的水性壳相；(b)使射流分散，形成芯-壳结构的液滴；和(c)使液滴固化，形成胶囊。2. 权利要求1的方法，其中所述液滴通过迫使共轴射流通过对电极形成。3. 权利要求1的方法，其中所述第一和第二种溶质选自聚乙二醇(PEG)、葡聚糖、甲基纤维素、聚乙烯醇(PVA)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、磷酸三钾、柠檬酸钠、硫酸钠和磷酸二钠。4. 权利要求3的方法，其中所述第一种溶质为PEG和所述第二种溶质为葡聚糖。5. 权利要求4的方法，其中PEG的分子量为约8000-20000道尔顿，和PEG的浓度为8%，和所述葡聚糖的分子量为约500000道尔顿，和所述葡聚糖的浓度为约5-15%。6. 权利要求1的方法，其中所述第一种溶液和/或所述第二种溶液还含有一种或多种包封在分散相的液滴中的治疗药物、预防药物和/或诊断用药物。7. 权...

【专利技术属性】
技术研发人员：岑浩璋，宋阳，
申请(专利权)人：香港大学，
类型：发明
国别省市：中国香港;81