医用水凝胶组合物，医用水凝胶及其制备方法与应用技术

本发明专利技术涉及一种医用水凝胶组合物，医用水凝胶及其制备方法与应用，所述医用水凝胶组合物包括：第一组分和第二组分，所述第一组分包括聚赖氨酸和聚乙烯亚胺；所述第二组分包括四臂‑聚乙二醇‑琥珀酰亚胺戊二酸酯、四臂‑聚乙二醇‑琥珀酰亚胺丁二酸酯、四臂‑聚乙二醇‑琥珀酰亚胺碳酸酯中的一种或几种，其中，所述聚赖氨酸的聚合度为20以上，优选为25‑35。本发明专利技术的医用水凝胶的溶胀度低，仅为‑10～50％，可应用在脑、脊椎以及周围神经分布密集的狭小部位。并且本发明专利技术的医用水凝胶的生物相容性好，具有良好的抗菌性和生物降解性。另外，本发明专利技术的医用水凝胶对组织也无刺激。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种医用水凝胶组合物，医用水凝胶及其制备方法与应用，属于生物医药

技术介绍
在临床上，医用水凝胶可被用于体内创面的封闭、防粘连或载药等领域。水凝胶，是以水为分散介质的凝胶，具有三维空间网络结构，其不能在水中溶解，能够在水中溶胀，吸收大量的水分，使水凝胶体积增大。但是，在脑、脊椎以及周围神经分布密集的狭小部位，高溶胀性的水凝胶则会对周围神经造成压迫，而可能干扰机体的正常功能，严重时周围组织可能出现压迫性坏死。目前在临床上的医用水凝胶大部分具有高溶胀度，比如Coseal混合胶、Duraseal混合胶，根据记载(Evaluation of Absorbable Surgical Sealants:In vitro Testing)这两种胶具有极高的溶胀度，分别在PBS溶液中浸泡三天，重量相应增加了558％，98％。专利文件CN101843925A提供了一种低溶胀水凝胶，水凝胶的溶胀度大约-50％至大约50％，但是该专利中使用的原料是三赖氨酸，价格昂贵，并且所制得的低溶胀水凝胶呈碱性，由于在人体中，大部分组织的环境为中性，若植入物为碱性，则对周围细胞会产生较为严重的刺激作用。
技术实现思路
专利技术要解决的问题针对上述现有技术中的各种问题，需要提供一种生物相容性好、溶胀度
低，具有良好的生物降解性并且成本较低的医用水凝胶组合物及由该医用水凝胶组合物制备得到的医用水凝胶。进一步地，还提供一种对组织无刺激的医用水凝胶。用于解决问题的方案本专利技术提供一种医用水凝胶组合物，包括第一组分和第二组分，所述第一组分包括聚赖氨酸和聚乙烯亚胺；所述第二组分包括四臂-聚乙二醇-琥珀酰亚胺戊二酸酯、四臂-聚乙二醇-琥珀酰亚胺丁二酸酯、四臂-聚乙二醇-琥珀酰亚胺碳酸酯中的一种或几种，其中，所述聚赖氨酸的聚合度为20以上，优选为25～35。根据本专利技术的医用水凝胶组合物，其中，在所述第一组分中，所述聚赖氨酸与所述聚乙烯亚胺的质量比为0.1～10。根据本专利技术的医用水凝胶组合物，其中，所述聚赖氨酸为ε-聚赖氨酸和/或聚-L-赖氨酸。根据本专利技术的医用水凝胶组合物，其中，所述ε-聚赖氨酸的重均分子量为3000～5000Da。根据本专利技术的医用水凝胶组合物，其中，所述聚-L-赖氨酸的重均分子量为7500～300000Da，优选100000～200000Da。根据本专利技术的医用水凝胶组合物，其中，所述聚乙烯亚胺的数均分子量为1000～3500Da，优选为1500～2000Da。根据本专利技术的医用水凝胶组合物，其中，所述四臂-聚乙二醇-琥珀酰亚胺戊二酸酯、四臂-聚乙二醇-琥珀酰亚胺丁二酸酯和四臂-聚乙二醇-琥珀酰亚胺碳酸酯的重均分子量均为2000～40000Da，优选为10000～20000Da。本专利技术提供一种医用水凝胶，其由本专利技术的医用水凝胶组合物的第一组分和第二组分反应后形成；优选地，所述医用水凝胶由所述第一组分和所述第二组分在缓冲溶液中反应后形成。根据本专利技术的医用水凝胶，其中，所述医用水凝胶由所述第一组分溶于第一缓冲溶液中，所述第二组分溶于第二缓冲溶液中，然后混合、反应后形成。根据本专利技术的医用水凝胶，其中，所述医用水凝胶的溶胀度为-10～50％，优选为5～47％。根据本专利技术的医用水凝胶，其中，所述医用水凝胶浸泡于水中后，浸泡液的pH值为7～9.5，优选7～8。根据本专利技术的医用水凝胶，其特征在于，所述第一缓冲溶液的pH值为7.0～7.4或9.1～10.0，优选7.0～7.4；所述第二缓冲溶液的pH值为5.0～6.0或7.0～7.4，优选7.0～7.4。本专利技术还提供一种根据本专利技术的医用水凝胶的制备方法，包括以下步骤：将所述第一组分溶于第一缓冲溶液中，得到第一混合液；将所述第二组分溶于第二缓冲溶液中，得到第二混合液；将所述第一混合液和第二混合液混合，得到医用水凝胶。根据本专利技术的医用水凝胶的制备方法，其中，所述第一混合液中，所述聚赖氨酸的浓度为1～50mg/mL，所述聚乙烯亚胺的浓度为1～50mg/mL；所述第二混合液中，所述四臂-聚乙二醇-琥珀酰亚胺戊二酸酯、四臂-聚乙二醇-琥珀酰亚胺丁二酸酯、四臂-聚乙二醇-琥珀酰亚胺碳酸酯或其混合物的浓度为100～200mg/mL，所述第一混合液与所述第二混合液等体积混合，得到医用水凝胶。根据本专利技术的医用水凝胶的制备方法，其中，所述第二混合液中还包括显色剂，优选地，所述显色剂包括FD&C Blue#1、FD&C Blue#2、亚甲基蓝中的一种或几种。本专利技术还提供一种医用水凝胶试剂盒，其包括本专利技术的医用水凝胶组合物以及用于溶解医用水凝胶组合物的各组分的缓冲溶液。根据本专利技术的医用水凝胶试剂盒，其中，所述医用水凝胶组合物的第一组分与第二组分是分开储存的；优选地，所述医用水凝胶组合物的第一组分中的聚赖氨酸和聚乙烯亚胺是分开储存的。本专利技术还提供一种根据本专利技术的医用水凝胶在止血辅助物、防止肺部漏气或脑脊液泄漏制品、防粘连制品中的应用。专利技术的效果在本专利技术中，所制备得到的医用水凝胶的溶胀度低，仅为-10％～50％，可应用在脑、脊椎以及周围神经分布密集的狭小部位。本专利技术制备得到的医用水凝胶的生物相容性好，且具有良好的抗菌性和生物降解性。另外，本专利技术的医用水凝胶也能够具备对组织也无刺激的效果。附图说明图1是细胞在实施例1的医用水凝胶I的浸提液中培养24h的生长状态；图2是细胞在实施例4的医用水凝胶IV的浸提液中培养24h的生长状态；图3是五周解剖时大鼠皮下植入实施例4的医用水凝胶IV的降解情况；图4是五周解剖时大鼠皮下植入对比例4的医用水凝胶XI的降解情况；图5是五周解剖时大鼠皮下植入实施例4的医用水凝胶IV的部位组织切片图；图6是五周解剖时大鼠皮下植入对比例4的医用水凝胶XI的部位组织切片图；图7为将试验动物狗的硬脑膜切开的图片；图8为试验动物狗的硬脑膜缝合后的图片；图9为试验动物狗的硬脑膜缝合后注入医用水凝胶的图片；图10为试验动物狗的硬脑膜注胶后放回颅骨的图片；图11为喂养4周后，试验动物狗的硬脑膜的切口位置的愈合情况修复效果图。具体实施方式本专利技术提供一种医用水凝胶组合物以及由该医用水凝胶组合物的不同组分反应获得的医用水凝胶。本专利技术的医用水凝胶组合物主要包括含有亲核试剂的第一组分和含有亲电试剂的第二组分，所述亲核试剂包括聚赖氨酸和聚乙烯亚胺(PEI)，所述亲电试剂包括四臂-聚乙二醇-琥珀酰亚胺戊二酸酯(4-arms-PEG-SG)、四臂-聚乙二醇-琥珀酰亚胺丁二酸酯(4-arms-PEG-SS)、四臂-聚乙二醇-琥珀酰亚胺碳酸酯(4-arms-PEG-SC)中的一种或几种。其中，所述第一组分和第二组分可以是分离的，在使用时将第一组分和第二组分混合。优选地，所述第一组分中的聚赖氨酸和聚乙烯亚胺(PEI)也是分离的，在使用之前几个小时或使用时将聚赖氨酸和聚乙烯亚胺(PEI)混合。在实际应用的过程中，聚赖氨酸和聚乙烯亚胺(PEI)可以分别单独储存，使用前或使用时再溶解于同一溶剂中。为了使用方便，也可以将聚赖氨酸在溶剂中预先溶解的形式储存，例如可以溶解到少量的缓冲溶液中，使用前采用缓冲溶液进行稀释，也可以按照使用时的浓度溶解于缓冲溶液中储存。使用时，将溶解于缓冲溶液中的聚赖氨酸与聚本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种医用水凝胶组合物，其特征在于，包括第一组分和第二组分，所述第一组分包括聚赖氨酸和聚乙烯亚胺；所述第二组分包括四臂‑聚乙二醇‑琥珀酰亚胺戊二酸酯、四臂‑聚乙二醇‑琥珀酰亚胺丁二酸酯、四臂‑聚乙二醇‑琥珀酰亚胺碳酸酯中的一种或几种，其中，所述聚赖氨酸的聚合度为20以上，优选为25～35。

【技术特征摘要】
1.一种医用水凝胶组合物，其特征在于，包括第一组分和第二组分，所述第一组分包括聚赖氨酸和聚乙烯亚胺；所述第二组分包括四臂-聚乙二醇-琥珀酰亚胺戊二酸酯、四臂-聚乙二醇-琥珀酰亚胺丁二酸酯、四臂-聚乙二醇-琥珀酰亚胺碳酸酯中的一种或几种，其中，所述聚赖氨酸的聚合度为20以上，优选为25～35。2.根据权利要求1所述的医用水凝胶组合物，其特征在于，在所述第一组分中，所述聚赖氨酸与所述聚乙烯亚胺的质量比为0.1～10。3.根据权利要求1或2所述的医用水凝胶组合物，其特征在于，所述聚赖氨酸为ε-聚赖氨酸和/或聚-L-赖氨酸。4.根据权利要求3所述的医用水凝胶组合物，其特征在于，所述ε-聚赖氨酸的重均分子量为3000～5000Da。5.根据权利要求3所述的医用水凝胶组合物，其特征在于，所述聚-L-赖氨酸的重均分子量为7500～300000Da，优选100000～200000Da。6.根据权利要求1-5任一项所述的医用水凝胶组合物，其特征在于，所述聚乙烯亚胺的数均分子量为1000～3500Da，优选为1500～2000Da。7.根据权利要求1-6任一项所述的医用水凝胶组合物，其特征在于，所述四臂-聚乙二醇-琥珀酰亚胺戊二酸酯、四臂-聚乙二醇-琥珀酰亚胺丁二酸酯和四臂-聚乙二醇-琥珀酰亚胺碳酸酯的重均分子量均为2000～40000Da，优选为10000～20000Da。8.一种医用水凝胶，其由权利要求1-7任一项所述的医用水凝胶组合物的第一组分和第二组分反应后形成；优选地，所述医用水凝胶由所述第一组分和所述第二组分在缓冲溶液中反应后形成。9.根据权利要求8所述的医用水凝胶，其特征在于，所述医用水凝胶由所述第一组分溶于第一缓冲溶液中，所述第二组分溶于第二缓冲溶液中，然后混合、反应后形成。10.根据权利要求8或9所述的医用水凝胶，其特征在于，所述医用水凝胶的溶胀度为-10～50％，优选为5～47％。11.根据权利要求9...

【专利技术属性】
技术研发人员：林丽敏，杨亚亚，马骋，邓坤学，袁玉宇，
申请(专利权)人：深圳迈普再生医学科技有限公司，
类型：发明
国别省市：广东;44