琥珀酸曲格列汀的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种琥珀酸曲格列汀的制备方法，该方法使用毒性低，污染小的原料，采用如下合成路线：制备了收率、纯度较高的琥珀酸曲格列汀；本发明专利技术所述的制备方法安全性高，反应条件温和，收率高、纯度高，明显降低了目标产物中的杂质，降低了生产成本，有利于工业化生产。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于药物制备领域，具体涉及一种琥珀酸曲格列汀的制备方法。技术背景曲格列汀是一种二肽基肽酶IV(DPP-4)抑制剂，是通过选择性、持续性抑制DPP-4来控制血糖水平。DPP-4是一种酶，能够引发肠促胰岛素(胰高血糖素样肽-1(GLP-1)和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP))的失活，而这两种肠降胰岛素在血糖调节中发挥着重要的作用。口服DPP-4抑制剂因其强效降血糖、同时可以保护胰岛功能、安全性良好等优势逐渐受到广泛的关注。2015年3月，由武田公司和Furiex公司联合研发的全球首个1周1次的长效口服降糖药琥珀酸曲格列汀(trelagliptin succinate，商品名Zafatek)宣布在日本获批用于2型糖尿病治疗。作为一个超长效DPP-4抑制剂，琥珀酸曲格列汀通过选择性、持续性抑制DPP-4控制血糖水平，与目前市场上1日1次的短效产品相比，有望大幅改善患者的便利性和依从性，并可潜在提高血糖控制，减少糖尿病并发症，因此，琥珀酸曲格列汀有望成为糖尿病治疗中的广泛使用的药物，研究曲格列汀的化学合成具有明显的社会和经济效益。专利CN1926128A、CN101360723A，期刊《琥珀酸曲格列汀的合成》、《曲格列汀琥珀酸盐的合成工艺》等公开了曲格列汀的制备合成方法。但是，这些方法使用的是高沸点溶剂，后处理麻烦，残留溶剂难以除去；并且，反应时间长，后处理繁琐，且因为繁琐的后处理工艺，导致收率降低，不利于工业化生产。
技术实现思路
为了解决上述问题，本专利技术提供了一种琥珀酸曲格列汀的制备方法。该方法使用的溶剂环保、反应条件温和、收率高。本专利技术是通过以下技术方案实现的琥珀酸曲格列汀的制备方法，包括以下步骤：(1)向反应瓶中依次加入N-甲基吡咯烷酮、3-甲基-6-氯尿嘧啶、N,N-二异丙基乙胺，然后在室温条件下搅拌溶解；溶解之后，将2-氰基-5-氟苄溴溶液滴加到上述混合物中；滴加完毕后，将体系升温至55～75℃，反应3～5.5h后停止反应；向反应体系中加入纯净水，-15～35℃条件下搅拌0.8～1.5h，抽滤、洗涤、干燥至恒重，得到2-[(6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)基)甲基]-4-氟苄腈；反应式如下：该步骤所述3-甲基-6-氯尿嘧啶与2-氰基-5-氟苄溴的用量比为(0.8～2.2)g：(1.0～2.5)g；所述3-甲基-6-氯尿嘧啶与N-甲基吡咯烷酮的用量比为1g：(2～8)ml；所述N,N-二异丙基乙胺与N-甲基吡咯烷酮的用量比为(2.5～7.5)g：(12～35)ml；所述N-甲基吡咯烷酮与纯净水的用量体积比为1ml：(0.8～3.5)ml；所述琥珀酸曲格列汀的制备方法，步骤(1)所述2-氰基-5-氟苄溴溶液的溶剂为甲苯、四氢呋喃和N,N-二甲基甲酰胺中的任一种或任几种，所得溶液的浓度为0.35～0.5g/ml。所述琥珀酸曲格列汀的制备方法，步骤(1)所述将2-氰基-5-氟苄溴溶液滴加到混合物中时，体系中的温度为15～40℃。所述琥珀酸曲格列汀的制备方法，步骤(1)所述洗涤采用的溶剂为异丙醇、乙酸乙酯、石油醚中的任一种或任几种；所述干燥采用的设备为真空干燥箱，20～60℃条件下干燥至恒重。(2)另取反应瓶，依次加入异丙醇、步骤(1)制备的2-[(6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)基)甲基]-4-氟苄腈、碳酸钠、(R)-3-胺基哌啶二盐酸盐、碘化钾、纯净水混合均匀，加热至55～75℃反应16～22h，停止反应；在50～70℃条件下热过滤，然后用热溶剂洗涤滤饼，洗涤完成后在30～50℃条件下旋蒸，得到粗产品；对粗产品进行二次结晶，然后冷却至常温进行抽滤，洗涤、干燥至恒重，得到2-({6-[(3R)-3-胺基-1-哌啶-1-基]-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-1(2H)-基本文档来自技高网...

【技术保护点】
琥珀酸曲格列汀的制备方法，包括以下步骤：(1)向反应瓶中依次加入N‑甲基吡咯烷酮、3‑甲基‑6‑氯尿嘧啶、N,N‑二异丙基乙胺，然后在室温条件下搅拌溶解；溶解之后，将2‑氰基‑5‑氟苄溴溶液滴加到上述混合物中；滴加完毕后，将体系升温至55～75℃，反应3～5.5h后停止反应；向反应体系中加入纯净水，‑15℃～35℃条件下搅拌0.8～1.5h，抽滤、洗涤、干燥至恒重，得到2‑[(6‑氯‑3‑甲基‑2,4‑二氧代‑3,4‑二氢嘧啶‑1(2H)基)甲基]‑4‑氟苄腈；该步骤所述3‑甲基‑6‑氯尿嘧啶与2‑氰基‑5‑氟苄溴的用量比为(0.8～2.2)g：(1.0～2.5)g；所述3‑甲基‑6‑氯尿嘧啶与N‑甲基吡咯烷酮的用量比为1g：(2～8)ml；所述N,N‑二异丙基乙胺与N‑甲基吡咯烷酮的用量比为(2.5～7.5)g：(12～35)ml；所述N‑甲基吡咯烷酮与纯净水的用量比为1ml：(0.8～3.5)ml；(2)另取反应瓶，依次加入异丙醇、步骤(1)制备的2‑[(6‑氯‑3‑甲基‑2,4‑二氧代‑3,4‑二氢嘧啶‑1(2H)基)甲基]‑4‑氟苄腈、碳酸钠、(R)‑3‑胺基哌啶二盐酸盐、碘化钾、纯净水混合均匀，加热至55～75℃反应16～22h，停止反应；在50～70℃条件下热过滤得到滤饼，然后使用热溶剂洗涤滤饼，洗涤完成后在30‑55℃条件下旋蒸，得到粗产品；对粗产品进行二次重结晶，冷却至常温进行抽滤，洗涤、干燥至恒重，得到2‑({6‑[(3R)‑3‑胺基‑1‑哌啶‑1‑基]‑3‑甲基‑2,4‑二氧代‑3,4‑二氢‑1(2H)‑基}甲基)‑4‑氟苄腈；该步骤中，所述步骤(1)制备的2‑[(6‑氯‑3‑甲基‑2,4‑二氧代‑3,4‑二氢嘧啶‑1(2H)基)甲基]‑4‑氟苄腈与(R)‑3‑胺基哌啶二盐酸盐的用量比为(1.2～3)g：1g；所述异丙醇与步骤(1)制备的2‑[(6‑氯‑3‑甲基‑2,4‑二氧代‑3,4‑二氢嘧啶‑1(2H)基)甲基]‑4‑氟苄腈的用量比为(10.5～14.1)ml：(1.0～4.0)g；所述异丙醇与碳酸钠、碘化钾和纯净水的用量比为(150～185)ml：(15.0～45.0)g：1g：(0.8～2.0)ml；(3)再取反应瓶，加入四氢呋喃和步骤(2)制备的2‑({6‑[(3R)‑3‑胺基‑1‑哌啶‑1‑基]‑3‑甲基‑2,4‑二氧代‑3,4‑二氢‑1(2H)‑基}甲基)‑4‑氟苄腈加入反应瓶中，加热至45～65℃至加入的反应物完全溶解，加入丁二酸反应0.3～1h，然后再撤去加热装置，室温下继续搅拌反应9～13h，抽滤，打浆，抽滤，洗涤，干燥至恒重，得到产品琥珀酸曲格列汀；该步骤中所述的四氢呋喃与步骤(2)制备的2‑({6‑[(3R)‑3‑胺基‑1‑哌啶‑1‑基]‑3‑甲基‑2,4‑二氧代‑3,4‑二氢‑1(2H)‑基}甲基)‑4‑氟苄腈的用量比为(45～60)ml：(4.5～10.0)g；所述四氢呋喃与丁二酸的用量比为(45～60)ml：(1.5～3.5)g。...

【技术特征摘要】
1.琥珀酸曲格列汀的制备方法，包括以下步骤：(1)向反应瓶中依次加入N-甲基吡咯烷酮、3-甲基-6-氯尿嘧啶、N,N-二异丙基乙胺，然后在室温条件下搅拌溶解；溶解之后，将2-氰基-5-氟苄溴溶液滴加到上述混合物中；滴加完毕后，将体系升温至55～75℃，反应3～5.5h后停止反应；向反应体系中加入纯净水，-15℃～35℃条件下搅拌0.8～1.5h，抽滤、洗涤、干燥至恒重，得到2-[(6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)基)甲基]-4-氟苄腈；该步骤所述3-甲基-6-氯尿嘧啶与2-氰基-5-氟苄溴的用量比为(0.8～2.2)g：(1.0～2.5)g；所述3-甲基-6-氯尿嘧啶与N-甲基吡咯烷酮的用量比为1g：(2～8)ml；所述N,N-二异丙基乙...

【专利技术属性】
技术研发人员：郭海波，张凤，张东阳，徐培明，
申请(专利权)人：郑州明泽医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：河南;41